197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil - -acetát 2:1 -*-2:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 32 mg cím szerinti (30) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. 31. példa Metil-2- [(4R)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2- -izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(31) vegyület] előállítása 30 ml tetrahidrofuránban feloldunk 30 mg 30. példa szerint előállított (30) vegyületet. Az oldathoz 30 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogénáramban 30 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és éti 1 - -acetát 2:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 24 mg cím szerinti (31) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum v*ÍSÍa (cm-'): 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1270, 1190, 1050 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,3— 3,3 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,82 (1, 5H, w), 3,84 (1,5H, s), 4,1 (1H, m), 4,8 (2H, m), 6,2 (0,5H, b), 6,4 (0,5H, b), 7,30 (5H, s) Tömegspektrum m/e: 362 (M+). 32. példa Benzil-2-[ (4R)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2- -izoxazolidinilj -5-oxo-2,5-dihidro-2-furánkarboxilát ((32) vegyület] előállítása 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban feloldunk 220 mg (4R)-4-fenil-acetamido-3- -izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 60 mg nátrium-bór-hidridet adunk, 50%-os ásványolajos szuszpenzió formájában. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük. Az elegyet —10°C-ra hűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 0,7 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldott, 28. példa szerinti előállított 250 mg (28) vegyületet. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd etil-acetát és víz elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 87 mg cím szerinti (32) vegyületet kapunk, színtelen hab formájában. IR-spektrum vj^a (cm-1): 3300, 1800, 1760, 1660, 1530, 1260, 1080, 1035, 900 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) ő: 3,59 (2H, s), 4,0 (1H, m), 5,25 (1H, s), 5,27 (1H, s), 6,1 (1H, b), 6,27 (1H, d, J=6 Hz), 41 22 7,3 (10H, s), 7,50 (0,5H, d, J=6 Hz), 7,57 ;0.5H, d, J=6 Hz). Tömegspektrum m/e: 436 (M+). 33. példa Nátrium-2-[(4R)-4-feniI-acetamldo-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(33) vegyület] előállítása 5 ml etil-acetát és 5 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 68 mg 32. példa szerint előállított (32) vegyületet. Az oldathoz 70 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az elegyet jeges hűtés közben, hidrogénáramban 2 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és koncentráljuk. A koncentrátumot HP-20 töltetű oszlopon kromatografáljuk, az 5%-os etanollal eluáit frakciókat liofilizálva 41 mg cím szerinti (33) vegyületet kapunk, fehér por formájában. IR-spektrum (cm-1): 3400, 1775, 1720, 1650, 1530, 1370, 1185, 1110, 1020, 965, 900 NMR-spektrum (90 MHz, D20) ő: 2,5—3,5 (4H, m), 3,83 (2H, s), 4,3—5,3 (3H, m), 7 53 (5H, s). 34. példa l-(4-Nitro-benzil )-2-oxo-3-fenil-tio-gluta-rát [(34) vegyület] előállítása 4 ml diklór-metánban szuszpendálunk 2.25 g 3-bróm-2-oxo-glutársavat. A szuszpénzióhoz 1,0 ml tiofenolt adunk jeges hűtés és keverés közben, majd 4,15 ml trietil-amint adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát és 1 n sósavoldat elegyével kirázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 2,28 g 2-oxo-3-fenil-tio-glutársavat kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum víüS? (cm-1): 3000(b), 1720, 1470, 1440, 1400, 1280, 1200 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,87 (2H, d, J=8 Hz), 4,73 (1H, t, J=8 Hz), 7,40 (5H, s), 9,4 (2H, b). 2,28 g fenti vegyület 18 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 1,5 g 4-nitro-benzil-bromidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:2-* 1;3 térfogatarányú elegyével végezzük. 2.25 g cím szerinti (34) vegyületet kapunk, színtelen prizmás kristályok1 formájában, olvadáspontja 119-jl20°C. IR spektrum (cm-1): 1745, 1730, 1700, 1520, 1440, 1350, 1280 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
