197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 2 A találmány tárgya eljárás 2-[4-(szubsztituált) amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5 -oxo-2-tét rah id rof urán-karbonsav-származékok, és hatóanyagként a fenti, antimikrobiális hatású vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy“ egy új, TAN-588 jelzésű antibiotikum — amelyet talajból izolált, Empedobacter vagy Lysobacter nemzetségbe tartozó mikroorganizmusok tenyészetéből nyertek — Gram-pozítív és Gram-negatív baktériumok elleni hatással rendelkezik. A TAN-588 antibiotikum — amelyet a leírásban röviden TAN-588-nak nevezünk — teljesen új, 3-oxo’-izoxazolidin-vázat tartalmaz, amelynek nitrogénatomjához egy 5-oxo-2-tetrahid rof urán-karbonsav kapcsolódik. Tapasztalataink szerint a TAN-588 bizonyos származékai kiváló antimikrobiális hatással rendelkeznek, és fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. Tsuji és Yamana [Heterocycles, 8, 153 (1977)] munkájából ismert az olyan 2-oxo-izoxazolidin-gyűrűs vegyület szintézise, ameiy nitrogénatomján 1-metil-ecetsav helyettesítőt tartalmaz. Azonban a fenti vegyület antimikrobiális aktivitását nem ismertették. Célunk olyan új 2- [4- (szubsztituált) amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karbonsav-származékok előállítása volt, amelyek hasznos antimikrobiális aktivitással rendelkeznek. Azt tapasztaltuk, hogy a 3-oxo-izoxazolidin-gyűrü 5-ös helyzetében, vagy az 5-oxo-tetrahidrofurán-gyűrű 3-as vagy 4-es helyzetében adott esetben szubsztituált 2-[4- -(szubsztituált)amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] - -5-oxo-2-tetrahidrof urán-karbonsav-származékok kémiai úton előállíthatok. A találmány szerinti eljárás közelebbről az új (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R13 jelentése egy fenilcsoporttal vagy tienilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben fenilcsoporttal vagy nitro-fenil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkoxicsoport, (d) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R20 jelentése aminocsoprttal vagy [halogén -(1—4 szénatomosjalkil] -karbonil-amino-csoporttal szubszti - tuált tiazolilcsoport, R21 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése (p) általános képletű csoport, ahol R47 jelentése adott esetben egy nitro-fenil-csoporttal vagy egy (1—6 szénatomos) alkil-karbonil-oxi-csoporttal vagy két fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1 (q) általános képletű csoport, ahol R48 jelentése fenilcsoport vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, és R49 jelentése hidrogénatom, vagy R48 és R49 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinilcsoportot alkotnak; R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi- (1 —4 szénatomos) alkil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenilcsoport vagy karbamoilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-tio-csoport, vagy adott esetben (1—4 szénatomosjalkil-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos) alkil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenil-tio-csoport; R8 jelentése hidrogénatom, vagy R5 és R7 egy második szén-szén-kötést képeznek, vagy R5, R6, R7 és R8 a furángyűrűvel együtt 1,3- -dihidro-izobenzofuranil-csoportot képeznek —, és bázissal alkotott sóik előállítására vonatkozik. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R3 jelentése a fent megadott — egy (II) általános képletű vegyülettel — a képletben R2, R5, R6, R7 és R8 jelentése a fent megadott — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy távozó csoport, és R2, R5, R6, R7 és R8 jelentése a fent megadott — reagáltatunk, és kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 és R7 jelentése hidrogénatom, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R5 és R7 együtt második szén-szén-kötést jelent, redukálunk, vagy (ii) egy kapott (I) általános képletű vegyületben az R' helyén álló acil-amino-csöportot transzamináljuk, és/vagy (ni) egy kapott (I) általános képletű észtert egy bázissal sóvá alakítunk. A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagként egy, a találmány szerinti el-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
