197741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikumok azetidinon származék köztitermékei előállítására
197741 fehérszínü, kristályos anyag formájában 1,2495 g 1 -benzoil-2-(tercier-butil) -5 - fenil - -imidazolin-4-ont kapunk. [o]b=-I63°, [al 365=--677°. 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,03 (s, 9H), 5,0 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,7—7,3 (m, 10H), 8,27 (s, 1H). 322 mg 1-benzoil-származékot feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, az oldatot —78°C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 1,1 egyenértéknyi mennyiségű n-butil-lítiumot (0,7 ml, 1,6 normál oldat formájában). Ezután az elegyet 5 percig —78°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 195 mg bróm-ecetsav-tercier-butil - észtert. 1 óra múlva az l-benzoil-2-(tercier-butil)-5- -fen il - i mi dazolidin-4-on-3-il-ecetsav-tercier - -butil-észtert, etil-acetáttal végzett kirázás útján különítjük el a reakcióelegyből. A fenti alkilezést 500 mg 1-benzoil-származékkal megismételve, és a terméket etanolból kristályosítva körülbelül 167°C hőmérsékleten olvadó termékhez jutunk. [«]»= 106°, (al 365= 4 43°. 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,04 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,80 (d, J= 18 Hz, 1H), 4,60 (d, J= 18 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,8-7.2 (m, 10H). Az észtert félórán át szobahőmérsékleten trifluor-ecetsavval kezeljük, ily módon a cím szerinti vegyülethez, vagyis az l-benzoil-2- - (tercier-butil) -5-fenil-imidazolidin-4-on-3-il-ecetsavhoz jutunk. 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,15 (s, 9H),4,0 (d,J=18Hz, 1H), 4,70 (d, J= 18 Hz, 1H), 5.2 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,8—7,2 (m, 10H). 3. példa (referencia) l-Benziloxi-karbonil-2-(2,5-dimetil-feniI)-5 - -fenil-imidazolidin-4-on 2,84 g N-benziloxi-karbonil-D-fenil-glicin-amid 100 ml toluol 1 a 1 készült oldatához hozzáadunk 2,7 g 2,5-dimetil-benzaldehidet és 0,5 ml metán-szulfonsavat, és az elegyet 24 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a terméket preparatív nagyfelbontású folyadékkromatográfiás módszerrel (adszorbens: szilikagél) különítjük el. Ily módon a (Villa) és (VlIIb) képlettel jellemezhető két izomer imidazolidinon-származékot kapunk. (Villa): 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 2,27 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,72 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,86 (d, 9 J= 12 Hz, 1H), 5,38 (d, 1H), 6,5 (d, IH), 6,6 (m, 2H), 7,0—7,4 (m, 11H). (VIHb): 'H NMR-spektrum (CDC13), delta: 2,17 (s, 6H), 5,01 (s, 2H), 5,32 (s, IH), 6,40 (s, 1H), 6,8— 7,5 (m, 13H). 4. példa (referencia) l-Benziloxi-karbonil-2-(4-bróm-fenil)-5-fenil-imidazolidin-4-on A cím szerinti vegyületet az előző példákban leírt módon eljárva, és 4-bróm-benzaldehidből és az aminocsoportján benziloxi-karbonil-csoporttal védett D-fenil-glicin-amidból kiindulva állítjuk elő. A termékeket szilikagélen, preparatív nagyfelbontású folyadékkromatográfiás módszerrel szétválasztva, a (IXa) és (IXb) képlettel jellemezhető két izomer imidazolidinon-származékot kapjuk. (IXa): 'H NMR-spektrum (CDC13), delta: 4,7 (d, J=12 Hz, IH), 4,93 (két d, J= 12 Hz, IH), 5,2 és 5,3 (s, IH), 6,1 és 6,2 (s, IH). (IXb): 'H NMR-spektrum (CDC13), delta: 5,05 (s, 2H), 5,27 (s, IH), 6,20 (s, IH), 6,8—7,6 (m, 14H). 5. példa (referencia) l-Benziloxi-karbonil-2-ciklohexil-5-fenil-imidazolidin-4-on 1,5 g D-fenil-glicin-amid és 1,3 ml ciklohexil-aldehid 50 ml benzollal készült oldatát egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel félórán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon a (X) képletü imin-amidhoz jutunk. Az imint feloldjuk 25 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 25 ml, 0°C hőmérsékleten gázalakú sósavval telített metanolt. A kapott oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált fehérszínű, kristályos anyagot kiszűrjük. Ily módon 210 mg terméket kapunk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a fehérszínü maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 2,6 g terméket kapunk. A fenti eljárást nagyobb méretben, 4,5 g D-fenil-glicin-amidból kiindulva megismételjük, és a kapott termékeket az előző bekezdésben leírt módon kapott termékekkel egyesítjük. A reakció két fő termékét, amelyek egymásnak izomerjei, és amelyeket a (XI) képlettel jellemezhetünk, preparatív nagyfelbontású folyadékkromatográfiás módszerrel választjuk szét, eluensként etil-acetátot használunk. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
