197739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197739 és Wyllie [J. Neurochemistry 37, 795 (1981)] által módosított, Grey és Whittaker szerzők által leírt [J. Anat. 96, 79 (1962)] módszerrel szinaptoszóma-készítményt állítottunk elő hím Sprague-Dawley patkányokból. A szinaptoszóma-készítmény alikvot részeit triciált noradrenalinnal, illetve 5-hidroxi-triptaminnal 37°C hőmérsékleten 4 percig inkubáltuk, s utána a jelzett szubsztrátum szinapto-A vegyület 5-hidroxitriptaminfelvétel 5 "A" 0,044 Panuramin 0,0á3 A találmány szerinti vegyületek a 2 073 176 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban ismertetett bármelyik általános eljárással előállíthatok. Közelebbről, a találmány szerint az (I) általános, képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — ahol W jelentése kilépő csoport, így például halogénatom (például klór-, brómvagy jódatom), vagy valamilyen szerves szulfonil-oxi-csoport (például tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport), vagy valamilyen —OSŐ2OR2 általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése egy (b) képletű csoport — egy (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1 jelentése a fentiekben meghatározott. Ezt a reakciót előnyösen bázis — például valamilyen alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát — vagy valamilyen amin, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében hajtjuk végre; a reakciót valamilyen közömbös oldószerben, például toluolban való hevítéssel is végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket még úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV)képletű vegyületet 3- vagy 4-piridői 1-izocionáttal reagáltatjuk. E reakciót célszerűen szobahőmérsékleten, közömbös oldószerben hajtjuk végre. A (IV) képletű kiinduló anyagok az 1 345 872 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt eljárásokkal állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek egy további előállítási eljárása abban áll, hogy a (IV) képletű vegyületet 3- vagy 4-piridői 1 - -karbamiddai reagáltatjuk. E reagáltatást célszerűen megfelelő közömbös oldószer — például toluol, piridin, xilol, klór-benzol, dimetil-íormamid vagy dioxán, előnyösen piridin — jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg a reakció teljessé nem válik. 4 szómákban végbemenő aktív felhalmozódását szűrés után végzett szcintillációs számlálással mértük. A vizsgálandó vegyületeket (hatóanyagokat) több koncentrációban alkalmaztuk, s az így mért hatásokból kiszámítottuk egyrészt az IC50 értékeket, másrészt a szelektivitási arányokat. Az „k” vegyület és a panuramin esetében az alábbi értékeket kaptuk: 6 IC5o ( /Umól) Noradrenalin- Szelektivi-felvétel tási arány 20,0 455 8,5 135 Az (I) általános képletű vegyületek még úgy is előállíthatok, hogy az (V) képletű vegyületet olyan acilezőszerrel reagáltatjuk, amely —COR1 csoportot tartalmaz, amelyben R'jelentése a fentiekben meghatározott. Ilyen reakcióképes pirdin-3-karbonsav-, illetve piridin-4-karbonsav-származékok például a megfelelő savanhidridek, vegyes savanhidridek, savhalogenidek vagy az olyan aktív észterek, amelyeket a peptidkémiában általánosan alkalmaznak. További acilezési módszerek általánosan ismertek: a kapcsoláshoz alkalmazhatunk valamilyen karbodiimidet, például diciklohexil-karbodiimidet is. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fentiekben meghatározott — vagy egy (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fentiekben meghatározott és B valamilyen aniont, például halogéniont jelent — redukálunk. E redukciót végezhetjük például katalitikus hidrogénezéssel, Raney nikkel vagy platinakatalizátor jelenlétében; a redukció azonban végrehajtható az 1 542 137 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban közölt eljárással is. E redukció során alkálifém-[tetrahidrido-borát]-ot használunk valamilyen 3—5 szénatomos szekunder alkanolban, például izopropanolban. A (VII) általános képletű vegyületeket úgy is redukálhatjuk, hogy valamilyen alkálifém-[tetrahidrido-borát]-ot használunk metanolban, s ekkor a megfelelő (VI) általános képletű vegyülethez jutunk, A találmány szerinti vegyületeket — bármelyik fenti úton előállítva — a szabad bázis, vagy annak valamilyen sója — például savaddíciós sója — alakjában különítjük el, E műveletet kívánt esetben követheti egy további lépés, például a piperidingyűrű tercier nitrogénatomjának a kvaterperezése, amelyet például valamilyen alkjl- vagy aril-(rövid 5 25 30 35 40 45 50 55 60 65
