197737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxatián származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197737 nolban vagy etanolban) vagy vizes glikolban (például vizes etilén-glikolban), rendszerint 0—150°C-on végezzük. Ez a hidrolízis az R4 csoport lehasításával egyidőben végrehajtható például akkor, ha az R4 csoportot bázikus reagenssel hasítjuk le. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagokat önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas módszerekkel, például a 94 239, 142 323 és 177 121 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésekben leírt eljárással állíthatjuk elő. A (II) általános képletű védett fenolszármazékokat például az (A) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel alakíthatjuk ki — a képietekben R\ R2, R\ R4, m, n és Y jelentése a fenti, Ts p-toluol-szulfonát-csoportot, Me metilcsoportot, Et etilcsoportot, és a DCCI rövidítés diciklohexil-karbodiimidet jelent. A (II) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű aldehideket (Illa), (Illb) vagy (lile) általános képletű Wittig reagenssel reagáltatjuk — a képletekben R’ 1—4 szénatomos alkilcsoportot és M+ kationt jelent. Ebben az esetben a kapott (II) általános képletű vegyületeket rendszerint nem szükséges elkülöníteni képződési elegyeikből. A Wittig-reagenseket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő foszfónium-halogenideket erős bázisokkal, így nátrium-hidriddel, I it iu m-d í - izopropi I --amiddal-, kálium-terc-butoxidda! vagy butil-lítiummal reagáltatjuk. A szükséges Wittig-reagenseket előnyösen közvetlenül felhasználásuk előtt állítjuk elő, és képződési reakcióelegyek formájában reagáltatjuk tovább. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagokból állíthatjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a racém (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív szerves bázissal, például efedrinnel, N,N,N-trimetil-(l-fenil-etil)-ammónium-hidroxiddal vagy 1-fenil-etil-aminnai reagáltatjuk, a diasztereomer sópár egyedi komponenseit ismert módon, például megfelelő oldószerből (így 1—4 szénatomos alkanolokból) végzett frakcionált kristályosítással elkülönítjük, majd az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket savas kezeléssel felszabadítjuk sóikból. Savként például híg vizes ásványi savakat, így híg vizes sósavoldatot használunk. A kiindulási anyagok számos képviselője új vegyület. Azok a (II) általános képletű védett vegyületek, amelyekben R4 metilcsoportot jelent, n értéke 1, m értéke 2 vagy 3 és Y cisz-vinilén-csoportot képvisel, maguk is rendelkeznek TXA2-antagonista hatással. Miként már korábban közültük, az (I) általános képletű vegyületek a TXA2 egy vagy több biológiai hatását — például a vérlemezkékre, az érrendszerre és/vagy a tüdőre kifejtett hatásokat — antagonizálják. A ve-3 gyületek TXA2-antagonista hatását a következő ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk: (a) Nyúl aorta-preparátumon végzett vizsgálat (Piper és Vane: Nature 223, 29—35 (1969)); a vizsgálathoz agonista anyagként frissen készített TXArmintát (a minta előállítása során 250 pl vérlemezkékben dús, citrátíal előkezelt nyúl-vérplazmáhöz 25 pg arachidonsavat adunk, és az elegyet felhasználás előtt 90 másodpercig teljesen aggregálódni hagyjuk), vagy U46619 jelű TXA2- -mimetikus szert (R.L. Jones és munkatársai: „Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of ProstanoidsJ- 211. oldal (szerk.: S,M. Roberts és F. Scheinmann; kiadó: Pergamon Press, 1979)) használhatunk. (b) Vérlemezke-aggregáció vizsgálata Born módszerével (Nature 194, 927—929 (1962)), amelynek során fi) vérlemezkékben dús, citráttal előkezelt emberi vérplazmához U46619 jelű TXA2- -mimetikus szert adunk, a vérlemezke-aggregációt mérjük, és felvesszük a dózis-reakció görbét; (ii) növekvő mennyiségű (rendszerint 10'5 mól és 10'10 mól közötti koncentrációjú) hatóanyag jelenlétében ismét meghatározzuk az U46619 jelű TXA2-mimetikus szer dózis-reakció görbéjét; és (iii) a hatóanyag jelenlétében és távollétében mért adatok alapján, többszöri átlagolással kiszámítjuk a hatóanyag Kg értékét, azaz az U46619 jelű szerrel kiváltott aggregációt 50%-ban csökkentő dózist. (c) Hörgő-összehúzódás vizsgálata altatott tengerimalacokon a Collier és James által módosított Konzett-Rossler módszerrel (Brit. J. Pharmacol. 30, 283—307 (1967)), amelynek során tengerimalacoknak intravénás úton U46619 jelű TXA2-mimetikus szert adunk be, és vizsgáljuk, hogy a hatóanyag milyen mértékben képes gátolni a szer hörgő-összehúzó hatását. A vizsgálatot a következőképpen végezzük: (i) Állandó térfogatú, de növekvő menynyiségű (0,2—4 pg/kg) U46619-et tartalmazó fiziológiás sóoidattal intravénásán kezeljük az állatokat, a hörgő-összehúzódás mértékét az elméletileg elérhető maximumhoz (az állat szervezetébe nem jut levegő) viszonyítjuk, és felvesszük a kumulatív dózis-reakció görbét; (i ) az állatoknak orálisan beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd 3 órán át 30 perces síakaszonként ismét felvesszük az U46619 dózis reakció görbéit; és (iii) az egyes hatóanyagok esetén kiszámítjuk a dózisarányokat, azaz azt az U46619 dózisT, amely 50%-os hörgőösszehúzódás kiváltásához szükséges hatóanyag jelenlétében illetve távollétében. (d) A TXA2 érrendszerre kifejtett hatásainak gátlását patkányokon a következőképpen vizsgáljuk: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 r 65 3
