197737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxatián származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197737 Alderley Park-törzstenyészetből származó hím patkányokat nátrium-pentobarbitállal altatunk, és a carotis artériánál mérjük az állatok vérnyomását. Az állatok juguláris vénájába 5 pg/kg U46619 jelű TXA2-mimetikus szert fecskendezünk; ennek hatására (20—30 Hgmm-rel) 2640—3970 pascallal nő az állatok systolés vérnyomása. A reakció megbízhatóságának értékelése végett ezt a kísérletet kétszer megismételjük. Ezután az állatoknak intravénásán (juguláris vénán keresztül) vagy orálisan (szondán keresztül közvetlenül a gyomorba) beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, és 5 perc elteltével, majd ezután 10—10 percenként ismét U46619- -cel kezeljük az állatokat mindaddig, amíg a hatóanyag már nem képes gátolni a TXA2-mimetikus szer vérnyomásnövelő hatását. Az in vivo körülmények között kifejtett TXA2-antagonista hatást például úgy vizsgálhatjuk, hogy a hatóanyagot laboratóriumi állatoknak, így nyulaknak, patkányoknak, tengerimalacoknak vagy kutyáknak adjuk be, majd az (a) kísérletnél közöltekhez hasonló módon vizsgáljuk, hogyan változik az állatok vérlemezke-aggregácíója. Ha a kísérleteket kutyákon végezzük, az U46619 jelű TXA2-mimetikus szert előre meghatározott küszöbértéknek (rendszerint 0,4—1,2 x x 10~® mól) megfelelő mennyiségű adenozin-difoszfáttal együtt kell adagolnunk. Példaként közöljük, hogy az 1. példa szerint előállított vegyület pA2-értéke az (a) kísérletben 7,42. Az (I) általános képletű vegyületek a felsorolt kísérletek legalább egyikében rendszerint jelentős mértékű TXA2-antagonista hatást mutatnak. A jellemző aktivitási értékek a következők: (a) kísérlet: pAÄ>6,0; (b) kísérlet: Ks > 5x10 , (c) kísérlet: 100 pg/ /kg hatóanyag orális beadása után meghatározott dózisarány > 5. A vegyületek a patkányokon végzett vérnyomásmérési kísérletekben és/vagy a vérlemezke-aggregáció testen kívül végzett vizsgálatában is jelentős hatást fejthetnek ki. In vivő körülmények között végzett kísérleteink során a hatásos dózis beadása után nem észleltünk jelentős mértékű káros mellékhatásokat. Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületeket olyan betegségek és egyéb rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére használhatjuk fel a gyógyászatban, ahol szükség van a TXA2 egy vagy több biológiai hatásának gátlására. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve gyógyászatiig alkalmazható sóikat tartalmazó készítményeket orálisan, rektálisan, intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan vagy inhalációval juttathatjuk a szervezetbe. A hatóanyagok szükséges napi dózisa az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, valamint a beteg testtömegétől és korától függően körülbelül 0,1—5 mg/testtömeg kg lehet; ezt a mennyiséget rendszerin' napi legföljebb 4 részletre elosztva adjuk be. 4 5 Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatiig alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénásán vagy intramuszkulárisán adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók, belégzéssel a szervezetbe jut tatható aeroszolok vagy ködpermetek, valamint a hatóanyagot és poralakú közömbös hordozóanyagot (például iktózt) tartalmazó szippantóporok lehetnek. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az orálisan adagolható tablettákat és kapszulákat kívánt esetben enteroszolvens bevonattal (például cellulóz-acetát-ftalátot tartalmazó bevonattal) láthatjuk el annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az (I) általános képletű hatóanyag érintkezését a gyomorsavval. Az (I) általános képletű vegyületeken kívül a gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot, például — szív- és/vagy érrendszeri rendellenességek kezelésére szánt készítmények esetén — ismert vérlemezke-aggregációt gátló szert, lipoidszint-csökkentő. hatóanyagot, vérnyomáscsökkentő anyagot, ß-adrenerg blokkoló hatóanyagot vagy értágítót is tartalmazhatnak. A légzőszervi rendellenességek kezelésére szánt készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül adott esetben például anti-hisztamin hatású anyagot, szteroidokat (így beclometazon-dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy ß-adrenerg serkentő hatóanyagot is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket fa^makoiógiai vizsgálatok céljaira is felhasználhatjuk például laboratóriumi állatok — így macskák, kutyák, nyulak, majmok, patkányok és egerek — TXA2-re adott reakcióinak tanulmányozására és új gyógyhatású anyagok aktivitásának értékelésére. Az (I) általános képletű vegyületek TXA2-antagonista hatásuk következtében arra is felhasználhatók, hogy épségben tartsák a vért és a véredényeket a testen kívüli mesterséges vérkeringtetés (például végtag-vagy szervátültetések) során. Ebben az esetben az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik koncentrációját a vérben előre meghatározott értékre — például 1 liter vérre vonatkoztatva 0,1—30 mg-ra — állítjuk be. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, — a bepárlást forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végeztük, — a reakciókat szobahőmérsékleten (18— 26cC-on) végeztük, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
