197736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-hidroxi-PGF 1-alfa - 1,5-lakton származékok előállítására
197736 Az ilyen módon előállított vegyületek saját biológiai aktivitását a következő farmakológiái hatásokkal dokumentáljuk: A prosztaciklinre jellemző véraggregáció gátló hatás Born-módszere (J. Physiol., 1963, 168, 178) szerint nyúl vérlemezke dús plazmán arachidonsavval kiváltott aggregációban a következő ID50 értékeket adta. 5-hidroxi-6-jód-PGF iaífü-l,5-lakton (1. példa célvegyülete) esetében 360 mg/ml, 5-hidroxi-A5-9,1 l,Í5-triacetil-PGF|a;fa-l,5-lakton (3. példa célvegyülete) esetében pedig 170 mg/ml. A referens anyagként használt PGI2 metilészter hasonló körülmények között 25 pg/ml. A találmányban leírt anyagok tehát gyengébb mértékben, de hasonló biológiai hatást mutatnak a prosztaciklinhez. A vegyületek stabilitása ugyanakkor lényegesen meghaladja a referens prosztaciklinét. így savas körülmények között (tetrahidrofurán-víz-ecetsav 5:2:1 elegyben kevertetve valamennyi, találmányunkban leírt vegyület felezési ideje meghaladja a 10 órát, míg a prosztaciklin metilésztere hasonló körülmények között 1 percen belül elbomlik. A találmányunkban leírt vegyületek előnyösen felhasználhatók szintetikus intermedierekként, 7-vagy 5 szubsztituált prosztaciklin analogonok előállítása során. Például a 31426 és a 163905 sz. európai szabadalmi leírásokból ismert 7-oxo-PGl2- •származékot a következő módon állítjuk elő a jelen bejelentésben ismertetett 5-hidroxi-A6-PGFla-l,5-laktonból (9. példa célvegyülete) : Az előbb említett lakton elektrofil halogénező szerekkel például elemi jóddal vagy brómmal, N-klór szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel 7-halogén-5-hidroxi-PGÍ,-l,5- -laktonná cikiizáIható. (1. lépés) A ciklizálás a (II) általános képletü PGF2<2-származékok (ciklizálásával) azonos körülmények között hajtható végre. A kapott 7-halogén származékot alkálifém-tiofenoláttal 7-feniltio-származékká alakítjuk szobahőmérsékleten vízmentes éter típusú oldószerben vagy vízmentes alkohol ban, például metanolban. (2. lépés) A 7-feniltio-származékot N-klór-szukcinimiddel vagy elemi klórral vízmentes aprotikus oldószerben például diklórmetánban 7-klór-7-feniltio-származékká alakítjuk. (3. lépés) A 4. lépésben a 3. lépés termékét tiofenil fémionok (Chem. Bér. 6, 345 (1977)) előnyösen higany (II)-ionok jelenlétében például vizes dimetil szulfoxidban vagy víz-diklórmetán rendszerben 3 mólekvivalens Hg(II)-klorid és 3 mólekvivalens higany (Il)-oxid alkalmazásával szobahőmérsékleten 7-oxo-PGIj-1,5-laktonná alakítjuk. A fenti lépésekben alkalmazott módszerek a 180.705 és 180.706 sz. magyar szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. Az 5-hidroxil-csoport lehasítása és az 5—6 kettős kötés, valamint az 1-karboxil-csoport kialakítása (5. lépés) a fenti vegyület savkatalizátorral 5 4 szerves oldószerben való hevítésével valósítható meg. Az előnyös megvalósítási mód 1—4 szenatomos alkánsav anhidridje vagy p-tcduol-szulfonsav alkalmazása savkatalizátorként toluolban vagy benzolban 60°C hőmérsékleten. (31426 és a 163.901 sz. európai szabadalmi leírás.) Az egész reakciósort a mellékelt rajzokon szereplő reakcióvázlat matatja be. Találmányunk további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényünket az ezekben leírtakra korlátoznánk. 1. Példa 5-hidroxi-6-jód-PGF|ű//ű-l,5-lakton (I) általános képlet, ahol A—C—R'=hidrogénatom, B= jódatom, D= alfa térállású hidroxi-csopcrt, E= transz-CH=CH- (CHOR4)-R5 csopcrt — ahol R4 jelentése hidrogénatom. 3.00 g (8.46 mmol) PGF2a/fa-t (II) általános képlet, ahol a helyettesítők jelentése megegyezik a címben megadottakkal) oldunk 100 ml diklórmetánban, majd 43 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Ezután intenzív kevertetés közben 2.58 g (10.15 mmol) jódot adunk a reakcióelegyhcz. Szobahőmérsékleten kevertetjük 1.5 órán keresztül. Ekkor 270 ml etilacetátot és 80 ml vizet adunk hozzá és választótölcsérbe viszszük. Kirázás után a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist 5%-os nátrium-tioszulfát oldatta! rázzuk ki, a jód színének eltűnéséig (kb. 80 ml). Ezután a szerves fázist 2X X 80 ml vízzel és 1X80 ml telített sóoldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledeszti táljuk. Ily módon 2.78 g igen sűrű, sárga olaj formájában a tiszta, cím szerinti vegyületet nyerjük. R (20 benzoklO dioxán: 1 ecetsav):0.14 ‘HNMR (CDCI3) 8 (ppm): 5,55 (lH,m), 3,8— 4,4 (5H, m) 2 Példa 5 hidroxi-6-jód-9,l 1,15-triacetil-PGF2aífa-1,5- -lakton ((I) általános képlet, ahol A=C= hidrogénatom, B= jódatom, D= acetiloxi csoport alfa térállással, E— transz-CH=CH- (CHOR4)-R5 csoport — ahol R4 acetíl-csoport, R5=n-pentil csoport, R‘=R2-CO-csoport, R2= metil-csoport). 3.08 g (6.41 mmol) jód-laktont (1. példa reakcié>termékét) oldunk 45 ml diklórmetánban és 7.76 g (10.74 ml — 76.89 mmol) trietil-amint és katalitikus mennyiségű (0.1 ekvivalens) 4-N,N-dimetilamino-piridint adunk hozzá. Ezután kevertetés közben 3.92 g (3.64 ml — 38.45 mmol) deszt. ecetsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez. 20 perc reakcióidő után 0.9 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez és 10 percig kevertetjük. Ekkor 200 ml etilacetátot adunk még hozzá és választótölcsérbe visszük. 1X40 ml IN rátrium-hidrogénszulfát oldattal (pH=4-5), 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
