197735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszkorbinsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197735 A találmány tárgya eljárás aszkorbinsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A különböző szív-, agyi- és vesemegbetegedések, amelyeket különösen a sejtszövetben bekövetkező ischémiás okokra visszavezethető, különböző zavarok okoznak, az energiaellátó rendszer működésének megszűnéséhez vezetnek. Az ischémiás szív-, agyi-, vese- és bélrendszeri megbetegedések által kiváltott halálozás a fejlett orszgokban egyre nő, különösen az idősebb korosztályhoz tartozók körében. Az utóbbi időkben megállapították, hogy a sejtelváltozások súlyosságában (pl. a sejtműködés csökkenése, zavara a sejtek károsodása, szövetelhalás, stb.) a biológiailag aktív oxigéncsoportoknak vagy reakcióképes szerves csoportoknak igen fontos szerepe van (I. Fridovich, Annual Review of Pharmacology and Toxicology 23, 239 (1983); M, McCord, The New England Journal of Medicine, 312, 159 (1985); K- P. Burton, J. M. McCord and G. Ghai, American Journal of Physiology, 246, H776 (1984)). Az élő szervezetben aktív oxigéncsoportoknak tekintjük például a szuperoxid anion (02~), a hidroxid-, szingulett oxigén ('02), valamint a peroxid (ROOO-) csoportokat. Különösen fontos összefüggés van az 02~ csoportok és a sejtszövetek károsodása között ischémiás megbetegedéseknél és különösen a nagyobb mennyiségű 02~ csoportok képesek szövetkárosodást okozni vér-visszaáramoltatás után. Ismeretes, hogy a szuperoxid dizmutás fontos szerepet játszik az Ó2~ csoportok eliminálásában és ily módon védelmet nyújt a szövetkárosodás ellen és csökkenti a szövetelhalás mértékét visszaáramoltatás vagy ischemia után (D. N. Granger, G. Rulili, J. M. McCord, Gastroenteretogy, 81, 22 (1981)). Ismeretes az is, hogy az aszkorbinsav, az a-tokoferol, a cisztein és a redukáló glutation hatásosak a szabad gyökök hatástalanításában, képesek meggátolni az ezek által kiváltott szöveti károsodásokat (I. Fridovich, Science, 201, 875 (1978)). A fentiek alapján találmányunk célja olyan új típusú, gyógyhatású vegyületek kidolgozása, amelyek alkalmasak az élő szervezetben a reakcióképes oxigéncsoportok hatástalanítására. Azt tapasztaltuk az elvégzett állatkísérletek és in vitro vizsgálatok alapján, hogy a 2-O-szubsztituált aszkorbinsav származékok igen alkalmasak erre a célra, és ily módon előnyösen alkalmazhatók ischémiás szív-, agyi- és vesemegbetegedések kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben Rr jelentése 5-24 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hi'droxil-, fend-(1-4 szénatomos 1 alkoxi)-, 1,2-di(1-4 szénatomos alkoxi) - -4-(1-4 szénatomos alkíl)-kinon-3-il csoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenil-, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-feni!-, 1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-fenil-, ciklohexil-, (4-8 szénatomos alkoxi)-fenil-, morfolino-karbonil-, naftil-, 2- [ (1 -4 szénatomos alkoxi)-karbonil-pirrolidino] -karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenl-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-ka^boni!-(2-4 szénatomos a 1 kenil)-fenil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alk (csoport, adott esetben fenil- és piridilcsoporttal szubsztituált 6-8 szénatomos egyszeresen telítetlen alkenilcsoport, vagy 16-20 szénatomos alkenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy R2 és R3 együttesen 1-4 szénatomos alkilidéncsooortot vagy ciklohexilidén-csoportot alkot, amelyek oxigénatomja az 5-ös szénatomhoz kapcsolódik, R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben fenil- vagy karboxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, fenil-karbonil-, nikotinod- vagy fenil-amino-karbonil-csoport. A találmány szerinti eljárással a fenti (I) általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) (la) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R1 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a fenti, R4 jelentése hidroFzissel vagy redukcióval lehasítható csoport és X jelentése hidrogénatom, vagy azonos a fentiekben megadott R2 és R3 együttes jelentésével — hidrolizálunk vagy redukálunk és olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése 1,2-di (1-4 szénatomos alkoxi)-4- -(1-4 szénatomos alkd)-kinon-3-d-csoporttal szubsztituált 5-24 szénatomos alkilcsoport a kapott hidrokinon vegyületet íerri-klorid jelenléteben oxidáljuk, majd kívánt esetben i) olyan (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése a fenti, R2 jelentése hidroxilcsoport és R5 jelentése acilcsoport, a kapott (la) általános képletű vegyületet acilezzük és ha a 3-helyzetű acilszármazékot nyerjük, az acilcsoportot a 6-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó oxigénatomra helyezzük át, vagy ii) olyan (Id) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X1 jelentése azonos a tárgyi körben R2 és R3 együttes jelentésére megadottakkal, a kapott (la) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos ketonnal vagy ciklohexanonnal reagáltatjuk, vagy b) (Ic) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R1 jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyület — a képletben R1 és R4 jelentése a fenti és R6 jelentése azonos a tárgyi körben R2 és R3 együttes jelentésére megadottakkal — dehidratáljuk, 2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
