197735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszkorbinsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197735 majd redukáljuk, és kívánt esetben bármely fenti eljárás szerint nyert (I) általános képletnek megfelelő vegyületet bázikus sóvá alakítunk. A fentiek szerinti alkilcsoport, előnyösen 1 22 szénatomos, még előnyösebben 9-20 szénatomos, és legelőnyösebben egyenesláncú 14-20 szénatomos alkilcsoport. Ilyen csoportok például a következők: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-penti!-, n-hexil-, n-heptil-, n-oktil-, n-nonil-, n-decil-, n-undecil-, n-dodecil-, n-tridecil-, n-tetradil-, p-pentadecil-, n-hexadecil-, n-heptadecil-, n-oktadecil-, n-nonadecil-, n-eikozil-, n-heneikozil- és n-dokozil-csoport, amelyek bármelyike a fentiek szerint szubsztituálva lehet. Az (la) képletű vegyületeket, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése hidroxil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, ha a (III) általános képletben a védőcsoport hidrolízissel lehasítható csoport, úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületet savas hidrolízisnek vetjük alá, amikor is az 5- és 6-helyzetben lévő acetálvagy ketálcsoportot eltávolítjuk és ezzel egyidejűleg a 3-as helyzetben lévő védőcsoportot is lehasítjuk. Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyület 3-as helyzetében lévő R4 védőcsoport redukcióval távolítható el, a (la) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületet először savasan hidrolizáljuk, ekkor eltávolítjuk az 5-, 6-helyekről az acetál- vagy ketál-csoportot, majd katalitikus redukcióval lehasítjuk a 3-as helyzetű védőcsoportot. A (Ib) általános képletű vegyületeket, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése acil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületet — azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom — acilezünk, vagy ha az acilezéssel (VI) általános képletnek megfelelő vegyület — a képletben R1, R2 és R5 jelentése a fenti és R5 acilcsoportot jelent — képződik, ezt a vegyületet acil-átrendeződési reakciónak vetjük alá. Az (Ic) általános képletű vegyületeket — azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom — (V) általános képletű vegyületek bázikus körülmények között végzett hidrolízisével, majd ezt követően katalitikus redukcióval és szükség esetén savas hidrolízissel állíthatunk elő. A fenti savas hidrolízist 1—2 órán keresztül, 10—80"C hőmérsékleten vízben vagy szerves oldószerben, így például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, 1,2- -dimetoxi-etánban vagy ezek vízzel alkotott elegyében végezzük. A katalitikus redukciót 4—10 órán át, 10— 100°C hőmérsékleten, valamely következő szerves oldószerben: metanol, etanol, etil-ace- 4 3 tát, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, katalizátor, így például palládium, szénhordozós-palládium, platina, palládium-klorid, platina-oxid jelenlétében végezzük. A fenti acilezési reakció során, mivel a 3-as helyzetű enolos hidroxilcsoport reakcióképessége nagyobb, mint a 6-os helyzetben levőé, először az acileződik, ha az acilezést enyhén bázikus körülmények között végezzük (pl. piridin, nátrium-karbonát, pH=7—8). A 3-O-aeil-származék, bár közti termékként is létezik, igen instabil vegyület és könnyen belső átrendeződésen megy végbe és ekkor a 6-O-aeil-származék képződik. Ezt a belső átrendeződést az enyhén bázikus körülmények fenntartásával, 1 — 10 órán át, 20—100°C hőmérsékleten végezzük. Az acilezést erősen bázikus körülmények között végezve (pl. piridin -f- dimetil-amino-piridin) közvetlenül a 6-O-acilszármazék állítható elő. A fenti acilezési reakciót ismert eljárások szerint vitelezzük ki. Oldószerként gyakran savkloridokat vagy savanhidrideket, beleértve a vegyes savanhidrideket is, alkalmazunk és a reakciót áltálában bázis, így például piridin, trietil-amin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében vitelezzük ki, —10—50°C közötti értéken. A reakcióidő általában 1 — 10 óra. A dehidratálási reakciót 1—4 órán át végezzük, 30—80°C hőmérsékleten, szerves oldószer (például metilén-klorid, kloroform, dioxán, tetrahidrofurán vagy benzol) és szerves bázis (például 1,5-diazabiciklo [4,3,0] -5- -nonén, 1,4-diazabiciklo [2,2,2]-oktán, 1,8-diazabiciklo [5,4,0]-7-undecén, piridin, trietil-amin) jelenlétében. A dehidratálási reakció során (VE) általános képletnek megfelelő vegyületet nyerjük, amely képletben R1 és R4 jelentése a fenti. A fenti (VE) általános képletű vegyületet redukálva, majd ezt követően szükség esetén hidrolizálva nyerjük az (Ic) általános képletű vegyületeket. A redukálást és a hidrolízist az előzőekben már leírtak szerint végezzük. Az (Id) általános képletű vegyületeket az (la) általános képletű vegyületek acetálozásával vagy ketálozásáva! állítjuk elő, oly módon, hogy az (la) általános képletű vegyületeket ketonnal vagy aldehiddel, így például acetonnal, benzaldehiddel, ciklopentanonnal vagy ciklohexanonnal reagáltatjuk. Reakcióközegként szerves oldószereket, így például toluolt, tetrahidrofuránt, kloroformot, dietil-étert, diklór-metánt vagy diklór-etánt alkalmazunk. A reakció-hőmérséklet 15—150°C közötti érték, és a reakció kivitelezését általában savas katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például acetil-kloridot, kénsavat, p-toluolszulfonsavat vagy kámforszulfonsavat alkalmazhatunk. A reakcióidő általában 1—24 óra közötti érték. A fentiek szerint előállított (I) általános képletű aszkorbinsav-származékok elválasz-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
