197733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-prosztaciklin származékok efedrin sóinak előállítására
197733 A találmány tárgyát az (I) általános képlett! gyógyászatilag hasznosítható biológiai aktivitással rendelkező új 7-oxo-prosztaciklin éfedrinsók előállítása képezi. Az (I) általános képletben a helyettesítők jelentését az alábbiakban adjuk meg: A jelentése transz-C=C- vagy -C=C-csoport B jelentése kémiai kötés, -C(R2)R3-csoport — ahol R2 és R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport R4 jelentése 3-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport — A prosztaciklin és általánosságban a prosztaglandin analógok szintézise során gyakran okoz nehézséget az anyagnak jól kezelhető, lehetőleg kristályos formában történő előállítása. Az irodalomban leírtak szerint egyes esetekben előnyösen alkalmazhatók a vegyűletek fém-, vagy ammóniumsói (3706789 sz. USA-beli szabadalmi leírás). Különösen előnyösek PGF2a/fa,valamint PGEZ esetén a trisz-(hidroxi-amino)-metán - sók (THAM sók), Id. a 767.926 sz. belga szabadalmi leírást. A prosztaciklinnek a nátrium sója jól kristályosítható, könnyen kezelhető (48.107 sz. európai szabadalmi leírás). A 7-oxo-PGI2 analógok esetén az irodalomban ismert kristályosítási módszerek (így a fentiekben ismertetettek) nem alkalmazhatók, mivel vagy a képződő só nem kristályos, vagy pedig a sók nem stabilak és kezelésük nehézkes. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyűletek rendkívül könnyen kezelhető kristályos anyagok, melyek vízben jól oldódnak, ily módon eredményesen alkalmazhatók gyógyászati felhasználás céljára. Az (I) általános képletű vegyűletek lényegesen stabilabbak, mint a megfelelő alkálifém (nátrium, kálium) vagy alkáliföldfém (kálcium, magnézium) sók. Például 25°C-on a 7-oxo-PGI2-nátrium-sója 15%-os bomlást szenved 10 óra alatt, híg a 7-oxo-PGI2-eíedrinsó nem bomlik, sőt 12 nap múlva is mentes a bomlástermékektől. +5°C-on a 7-oxo-PGI2 efedrinsót stabilnak találták 1 éves tárolás után is. A szerves bázisokkal képzett sók általában nem kristályosodó olajok, melyek gyakorlatilag nem tisztíthatok. Ilyen olaj képződik például, ha bázisként papaverint, diciklohexil-amínt, trietil-amint, aszpirint vagy lizint alkalmazunk. A jól kezelhető kristályos vegyületekbő! a szabad 7-oxo-prosztacikfin-savak is előállíthatok, így tisztítási intermedierként is hasznosíthatók. A találmányunk tárgyát képező (I) általános képletű 7-oxo-prosztaciklin analógok a prosztaciklin (PGI2) stabilis analógjai, farmakológiai profiljukat tekintve hasonlóak a PGI2 nátriumsóhoz. A prosztaciklin-nátriumsó farmakológiája, gyógyászati felhasználása a tudományos irodalomban részletesen ismertetve van (1. pl. Drugs of Today, 19 605 (1983), és az abban idézett irodalmak). A prosztaciklin felhasználását megnehezíti 1 az anyag rendkívüli bomlékonysága (1. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 129). A hasonló farmakológiai hatású, különféleképpen stabilizált prosztaciklin analógok (1. pl. R.F. Newton és mtsai, Synthesis 1984, 449; R.Noyori, M.Suzuki, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 23, 847 (1984)) felhasználása gyógyászati célokra lényegesen egyszerűbb és hatásosabb. A prosztaciklin érzékeny szerkezeti egységének, az enoléter funkciós csoportnak az egyik jól bevált stabilizálási módja az, hogy a C 7 metilén csoportot oxocsoporttá alakítjuk, ami elektronszívó és delokalizációs hatása révén a molekula hidrolízisre való érzékenységét csökkenti (Id. J. Med. Chem. 25, 105 (1982); 182.012 és 182.013 sz. magyar szabadalmi leírások 890 390 számú belga szabadalmi leírás 191.264 sz. magyar szabadalmi leírás. Az eddig ismertetett eljárások a 7-oxo prosztaciklin analógok sav formáját, nátrium, valamint THAM (trisz) (hidroximetil)-amino-metán) sóját közlik, melyeknek tiszta formában történő előállítása, és felhasználása nehézkes. A találmányunk tárgyát képező (I) általános képletű vegyületeket — ahol a szubszútuensek jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal — egy (II) általános képletű 7-oxo PGI2 analógból — ahol R5—R6=hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal — (III) képletű (IR, 3S)-(—)-eíedrinneI történő reakcióval, majd kristályosítással állítjuk elő. A sóképzést poláros oldószerben (mint alkoholok, előnyösen etanol; észter típusú oldószerek, előnyösen etil-ácetát; éter típusú oldószerek, előnyösen dietil-éter; aceton; dimetil-formamid stb.) végezzük szobahőmérsékleten. 1,05—5,0 ekvivalens, előnyösen 1 1 ekvivalens efedrinnel. A kristályosítást végezhetjük közvetlenül az így kapott elegybőí, vagy pedig úgy is, hogy az oldatot olyan o dószerryl kézeljük, mely az efedrinsót rosszul oldja (mint alifás szénhidrogének, előnyösen pentán, hexán, ciklohexán; aromás szénhidrogének, előnyösen benzol, toluol, xilol; klórozott szénhidrogének, előnyösen kloroform, szén-tetraklorid) és ezután kristályosítunk. Az (I) általános képletű termékek előállítása során nem szükséges olyan tisztított (II) általános képletű vegyületekből kiindulni (ahol R5=R6=hidrogénatom, a többi helyettesítő jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal). Abban az esetben, ha R5=alacsony szénatomszámú alkilcsoport, R6 hidrogénatom, alacsony szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsopprt, benzoil vagy monoszubsztituált benzoil csopoi, a többi helyettesítő jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, eljárhatunk úgy is, hogy szükség esetén a fenti R6 védőcsoportokat irodalomban jól ismert módszerek szerint bázissal, előnyösen alkálifém-karbonátok, legelőnyösebben kálium-karbonát segítségével 2 3 5 10 1.5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
