197733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-prosztaciklin származékok efedrin sóinak előállítására
197733 vízmentes körülmények között, vagy víz jelenlétében oldószerben, előnyösen, alkoholokban, legelőnyösebben vízmentes metanolban eltávolítjuk, majd szükség esetén — ha R5 jelentése nem hidrogénatom — R5 csoportot az irodalomban jól ismert módszerek szerint bázissal előnyösen alkálifém-hidroxidokkal, legelőnyösebben nátrium-hidroxiddal, vízzel elegyedő oldószerekben, előnyösen alkoholokban, legelőnyösebben metanolban víz jelenlétében hidrolizáljuk. Az ily módon nyert reakcióelegyet szervetlen savval, előnyösen sósav, kénsav, foszforsav, nátrium-hidrogénszulfát, pH=3—6 értékek közé savanyítjuk és az így képződő (II) általános képletű vegyület vízmentes oldatát tisztítás nélkül visszük a sóképzési reakcióba az előzőekben leírt eljárással azonos módon. A fenti eljárásokban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek az irodalomban ismertek (Id. pl. J. Med. Chem. 25, 105, (1982); 182.012 és 182.013 sz. magyar szabadalmi leírások 890 390 sz. belga szabadalmi leírás). A fentiekben ismertetett eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, a 7-oxo PGI2-származékok efedrin sói vegyületek stabilis, vízben jól oldható, könnyen kezelhető kristályos vegyületek. Eredményesen használható 7-oxo PGI2 analógok tisztítására, mivel savas kezeléssel a vegyületekből szabad sav, lúgos kezeléssel pedig a megfelelő só képződik. A találmányunk cím szerinti vegyületei eredményesen hasznosíthatók gyógyászati készítmények hatóanyagaként is. A vegyületek farmakológiai hatásait a következőkben adjuk meg. A találmányunkban leírt vegyületek farmakológiai profilja megegyezik az alap prosztaciklinével, hatékonyságukban pedig megegyeznek a megfelelő 7-oxo-PGI2 analógok egyéb formáinak (pl. sav, nátrium só stb.) hatékonyságával. így pl. a 7-0X0-16,17,18,19,20-pentanor-15-cikIopentiI PGI2-nek in vitro véraggregáció-gátló hatása 2 pM ADP-vel szemben mind nátriumsó, mind pedig efedrinsó formájában 0. 003 nmol/ml IC50 értéket ad humán vérlemezke-dús plazmán mérve Born módszere szerint. Hasonlóan megegyező értékeket mérhetünk hemodinámiás tulajdonságaikra is. 1. v. bolus adagolás mellett macskán a vérnyomást a fenti nátriumsó 21,2 pg/kg, 40,3 nmol/kg az efedrinsó pedig 42,5 nmol/kg ED50 értékkel csökkenti. A fenti eredmények alapján megállapítható, hogy az I általános képletű vegyületek ugyanolyan dózisban azonos farmakológiai hatást fejtenek ki, mint az egyéb só formák. A találmányunkban leírt vegyületek a fentieken túlmenően a gasztrointesztinális rendszerben patkányon gátolják a gyomorsav szekréciót, valamint citoprotektív hatást fejtenek ki, vagyis az alkohollal, stresszhatás3 4 sál, indometacinnal kiváltható fekélyek számát és súlyosságát csökkentik. A keringési rendszerben kutyán szívelégtelenség esetén csökkentik a szív oxigénigényét, ezáltal gátolják az anginás rohamok kialakulását, illetve csökkenti a rohamok erősségét. Patkány májon végzett vizsgálatok szerint a szén-tetrakloriddal kiváltott károsodást megszüntetik, illetve megakadályozzák a károsodás kialakulását. A fenti farmakológiai profilnak megfelelően a vegyületek sikeresen alkalmazhatók mindazokon a gyógyászati területeken, ahol a prosztaciklin nátriumsója, ill. a 7-oxo-prosztaciklin ismert sói. így a cím szerinti vegyületek alkalmasak extrakorporális keringéseknél a vér aggregációjának megakadályozására. A cím szerinti vegyületek sikeresen alkalmazhatók olyan betegségek megelőzésére, mint perifériális érbetegségek, a végtagok keringésének javítása, szívinfarktusban az infarktus súlyosságának és ezzel a halálozási aránynak a csökkentésére. Alkalmasak bizonyos anginás betegségeknél a rohamok számának és erősségének a csökkentésére. A különböző egyéb citoprotektív hatások kihasználhatók a gasztrointesztinális fekélybetegségek, az akut ill. a krónikus májkárosodások gyógyítására és megelőzésére. A cím szerinti vegyületek tumoros betegeknél metasztázist gátló hatása révén növelik a túlélést. Az (I) általános képletű 7-oxo-prosztaciklin efedrinsók mind intravénásán, mind szubkután módon vagy orálisan (gasztrointesztinálisan) adagolhatok. A hatásos dózis 0.0001- -10mg/kg, a beteg korától, tömegétől, nemétől betegségének fajtájától, súlyosságától függően. A cím szerinti vegyületek alkalmazhatók tablettaként, kapszulaként, likvid formában vagy a gyógyszerkiszerelésben ismert és alkalmazott bármely más módon formulázva a szokásos töltő-, vivő- és kötőanyagokkal. A találrnány szerinti vegyületek használhatók egyedüli hatóanyagként vagy más hatóanyaggal történő kombinációban. 1. Példa 7-oxo-prosztaciklhti-efedrinsó ((1) általános képlet, ahol A=transz-vinilén-csoport, B=kémiai kötés, R4 = -CH2-CH2- -CH2-CH2-CH3 csoport) 1.83 g (5.0 mmól) 7-oxo-prosztaciklint ((II) általános képlet, ahol R5=R6=H-atom, A=transz-vinilén-csoport, B=kémiai kötés, R4=-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 csoport) feloldunk 15 ml abszolút etil-acetátban és keverés közben 0.825 g (5.0 mmól) efedrint adunk hozzá — vagy ennek 5 ml abszolút etil-acetáttal készült oldatát. 1 óra hosszat kevertetjük a reakcióelegyet, majd hűtőszekrényben állni hagyjuk 10—12 órát. Ezután a kivált anyagot 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
