197732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazepinon származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197732

Analízis:

számított: C% =68,37; H%=4,88; N%=3,99; talált: C%=68,36; H%=4,96; N%=4,40;

8. példa

(± )-transz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H)-on előállítása

2.0 g (±)-treo-3- [(2-amino-l-naftil)-tioJ - -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észter és 200 ml 20%-os vizes kénsav elegyét keverés közben vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett másfél órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük és acetonitriiből átkristályosítjuk. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 47%, op.: 232—234°C.

Analízis:

számított: C% =68,37; H%=4,88; N%=3,99; talált: C% =68,09; H%=4,86; N%=4,06.

9. példa

(±)-cisz-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -2,3- -dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-benzoil) - -nafto [ 1,2-b) -1,4-tiazepin-4(5H )-on előállítása

1,4 g (±) -cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4- -metoxi-fenil) nafto [ 1,2-b] -1,4 - tiazepin -4- (5H)-on, 0,6 g porított kálium-karbonát és 0,5 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid 30 ml etil-acetáttal képezett elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk, majd két ízben további 0,150— 0,150 g 2-(dimetil-amino)-etil-kloridot adunk hozzá, 2 órás időközökben. A reakcióelegyet összesen.12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szürletet etil-acetáttal hígítjuk, 40 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot (1,7 g) etil-acetát és éter elegyébő! kristályosítjuk. 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk kitermelés: 81 %, op.: 148—149°C Analízis:

számított: C%=68,23; H%=6,20; N%=6,63; talált: C% =68,03; H%=6,11; N%=6,54;

A fenti bázist (1,3 g) vízmentes klór-hidrogénnel etil-acetátban kezeljük, majd a kapott hidrokloridot aceton és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 1,3 g (±)-cisz-5- - (2- (dimetil-amino) -etil] -2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil)-nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk, kitermelés 83%, op.: 267—268°C.

Analízis:

számított: C%=62,80; H%=5,71; N%=6,10; talált: C%=62,76; H%=5,88; N%=6,04. 10 * * *

10. példa

(± )-cisz-3-(acetil-oxi )-2,3-dihidro-2-(4--metoxi-fenil)-5-[2-(dimetil-amino)-etil] - -nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H)-on előállítása

1.1 g (±)-cisz-5-[2-(dimetil-amino)-etil] - -2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -na f- 10

17

to [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on-hidroklorid és 20 ml ecetsavanhidrid elegyét 100°C-on 17 órán át melegítjük. A reagens fölöslegét vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot híg nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-klorid-oldatta 1 mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk.

1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 99%. A termék mintája éteres kristályosítás után 122—124°C-on olvad.

Analízis:

számított: C%=67,22; H%=6,08; N%=6,03; talált: C%=67,30; H%=6,19; N%=6,04.

1.1 g fenti bázist vízmentes klór-hidrogénnel etil-acetátban kezelünk. 1,0 g (±)-cisz-3- (acetil-oxi)-2,3-dihidro-2- (4-metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto [ 1,2- -b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. A termék mintája etanol és etil-acetát elegyéből történő átkfistályosítás után 238— 239°C-on olvad.

Analízis:

számított: C%=62,33; H%=5,83; N%=5,59;

talált: C% =62,14; H%=5,84; N%=5,56.

11. példa

(±)-transz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H )-on előállítása

2.2 g (±)-transz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin - 4(5H)-on, 1,0 g porított kálium-karbonát és

0,8 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid 50 ml etilacetáttal képezett elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd további háromszor 0,2 g 2-(dimetil-amino)-etil-kloridot adunk hozzá, 2 órás időközökben. A reakcióelegyet összesen 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,5 g terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. 2,0 g cím szerinti vegvületet kapunk, kitermelés: 76%. Op.: 160—Í61°C.

Analízis:

számított: C%=68,23; H%=6,20; N%=6,63; talált: C%=68,01; H%=6,41; N%=6,76.

2,0 g fenti bázist etil-acetátban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. 2,0 g (^hidrán sz-2,3-dihidro-3-hi droxi-2- (4-metoxi-feni 1) -5- [2-(dimetil-amino)-etil] -nafto [ 1,2-b] - -1,4-tiazepin-4 (5H) -on-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 92%, op.: 194—195°C. A termék mintája acetonos átkristályosítás után 194— 195°C-on olvad.

Analízis:

számított: C%=62,80; H%=5,71; N%=6.10; talált: C% =62,69; H%=5,59; N%=6,28.

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65