197732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazepinon származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197732 12. példa (± )-transz-3-(acetil-exi)-2,3-dihidro-2- -(4-metoxi-fenil)-5-[2-(dimetil-amino) - -etil] -nafto [1,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on előállítása 1,1 g (±)-transz-5- [2- (dimetil-amino) - -etil] -2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -nafto [1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H)-on-hidroklorid és 20 ml ecetsavanhidrid elegyét 100°C-on 17 órán át melegítjük. A reagens fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és híg nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 91%. A termék mintája éter-petroléter-elegyből végzett kristályosítás után 122—123°C-on olvad. Analízis: számított: C% =67,22; H%=6,08; N%=6,03; talált: C%=67,07; H%=6,21; N%=5,98. I, 0 g fenti bázist etil-acetátban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. 0,7 g (±)-transz-3- (acetil-oxi) -2,3-dihidro-2- (4-metoxi- feni 1) - 5- [2- (dimetil-amino) -etil] - nafto [ 1,2- -b] -l,4-tiazepin-4 (5H) -on-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 65%, op.: 156—157°C. Analízis: számított: C%=62,33; H%=5,83; N%=5,59; talált: C%=62,19; H%=6,06; N%=5,60. 13. példa (— )-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-feniI)-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H ) - on - [ S - -(R,R)] -2,3-dihidroxi-butándioát előállí-II, 9 g (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4--metoxi-fenil)-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto [1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on és 600 ml metanol forró oldatát 4,23 g d-borkősav 200 ml metanollal képezett forró oldatával elegyítjük. Az átlátszó oldatot szobahőmérsékleten 17 órán át kristályosítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. 8,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 195—197°C (bomlás). A terméket 650 ml metanolból egyszer átkristályosítva 5,9 g (—)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil)-5- [2- (dimetil-amíno) -etil] -nafto [ 1,2-b] -1,4 - tiazepin - 4 - (5H) -on - [S - (R,R) ] -2,3-dihidroxi-butándioát-szemihidrátot kapunk, kitermelés: 72%, op.: 202—204°C (bomlás); [a]25= —16,92° (c=0,56%, metanol). Analízis: számított: C%=57,81; H%=5,72; N%=4,81; talált: C%=57,64; H%=5,50; N%=4,85. 14 * * 14. példa ( — )-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -nafto [1,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on előállítása 5,9 g (—)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -naf-19 to [1,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on- [S-(R,R)] - -2,3-dihidroxi-butándioát-szemihidrát és 50 ml víz oldatát tömény ammónium-hidroxid-oldattal megbontjuk. Ä képződő szuszpenziót háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos oldatokat 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 98%. A termék mintája etil-acetátos átkristályosítás után 170—171°C-on olvad; [a]£5 = —42,09° (c=0,64%, metanol). A cím szerinti vegyület CDCl3-ban Eu(TFC)3 királis eltolási reagens jelenlétében felvett 100 MHz NMR spektruma azt mutatja, hogy a minta tiszta enantiomer. Analízis: számított: C%=68,23; H%=6,20; N%=6,63; talált: C% =68,09; H%=6,21; N%=6,64. 4.5 g fenti bázist etil-acetátban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. A kapott hidrokloridot metanol-etanol-elegyből átkristályosítjuk. 4,3 g (—) -cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto [1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H) -on-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 90%, op.: 259— 261°C; [a]25= —20,45° (c=0,518%, metanol) Analízis: számított: C% =62,80; H%=5,71; N%=6,10; talált: C% =62,68; H%=5,91; N%=6,20. 15. példa ( + )-cisz-2,3-dihidro-3-hídroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil-amino)-etil] nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H ) - on - [ R - -( R,R)] -2,3-dihidroxi-butándioát előállítása A 13. példa szerint nyert egyesített anyalúgokat szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben tömény ammóníum-hidroxid-oldat hozzáadásával megbontjuk, majd a kapott szuszpenziót háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 7,6 g nyers ( + )-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-met oxi-fenil) -5- [2-(dimetil-amino)-etil] - nafto - [1,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H)-ont kapunk. 7.6 g fenti bázist 380 ml forró metanolban oldunk és az oldatot 2,7 g 1-borkősav 100 ml metanollal képezett forró oldatával elegyítjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 6 órán át kristályosítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 201—203°C (bomlás). A terméket 700 ml metanolból egyszer átkristályosítjuk. 6,7 g ( + )-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -5-] 2- (dimetil-amino)-etil]- nafto [1,2-b]-l,4-tiazepin-4- (5H) -on- [R- (R,R) ] -2,3-dihidroxi-butándioát-szemihidrátot kapunk, kitermelés: 82%, op.: 202—204°C (bomlás); [a]20= +19,43° (c= =0,45%, metanol). Analízis: számított: C%=57,81; H%=5,72; N%=4,81; talált: C% =57,69; H%=5,86; N%=4,88. 20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
