197732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazepinon származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197732 spektroszkópiás meghatározás szerint 8:1). A cím szerinti vegyületek kapott keverékét vízmentes klór-hidrogénnel etil-acetátban kezeljük. 31,7 g (±)-eritro-3- [ (2-amino-l-naftil)-tio] -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 88%. Op.: 172—174°C. A termék mintája metanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 183—185°C-on olvad (bomlás). Analízis: számított: C% =60,07; H%=5,28; N%=3,34; talált: C%=59,87; H%=5,35; N%=3,33. 8.3 g hidroklorid-sót híg nátrium-fiidroxiddal kezelünk, majd a vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 7,5 g (±)-eritro-3-[ (2-amino-l - -naftil) -tio] -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észtert kapunk, kitermelés: 99% A termék mintája éteres kristályosítás után 109—110°C-on olvad. 4. példa (±)-eritro-3- í(2-amino-l-naftil)-tio] -2- -hidroxi-3-( 4-metoxi-fenil )-propionsav-metil-észter előállítása 14,1 g 2-amino-naftalin-l-tiol és 16,6 g transz-3-(p-metoxi-fenil)-glicidát elegyét nitrogén-atmoszférában keverés közben előbb 140°C-on egy órán át, majd l65°C-on 6 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd acetonitril és etil-acetát elegyében oldjuk. Vízmentes klór-hidrogénes kezeléssel 22,6 g cím szerinti vegyület hidrokloridot kapunk, kitermelés: 67%, op.: 170—172°C. 5. példa (± )-treo-3- [ (2-amino-l -naftil)-tio] -2 - -hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-metil-észter előállítása 5.3 g 2-amino-naftalin-l-tiol, 6,2 g transz-3-(p-metoxi-fenil)-glicidát és 0,6 g kálium-karbonát 80 ml acetonitrillel képezett elegyét nitrogén-atmoszférában keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük és a szűrletet kb. 20 ml-re bepároljuk. A kristályokat leszűrjük. 1,4 g 2H-nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazin-3(4H)-ont kapunk, op.: 211—212°C. A fenti termék (1,4 g) eltávolítása után kapott anyalúgot vákuumban bepároljuk. 11,0 g keveréket kapunk, amely (±)-treo-3- [ (2-amino-1- -naftil) -tio] -2-hidroxi-3- (^-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észterből, 2H-nafto [1,2-b] -1,4- -tiazin-3(4H)-ónból és p-metoxi-benzaldehidből áll. A keveréket 120 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 75 ml-es metilén-klorid-részletekkel eluáljuk. Az első hat részletet összegyűjtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,1 g olajat kapunk, amelynek az NMR spektruma a p-metoxi-benzaldehidével azonos. Ugyanezzel az oldószerrel végzett további eluálással (7—19, frakció) 1,0 g 2H-naíto [1,2-b]-1,4- -tiazin-3(4H)-ont kapunk. A termék mintája etanolos átkristályosítás után 211—212°C-on 15 olvad. A (±)-treo-3-[(2-amino-l-naftil)-tio]-2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észtert az oszlopról további metilén-kloridos eluálással nyerjük. A 20—35. sz. metilén-kloridos frakciót egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,2 g (±)-treo-3-[ (2-amino-1 -naftil)-tio] -2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil) - -propionsav-metil-észtert kapunk, amelyet vízmentes klór-hidrogénnel etil-acetátban kezelve 1,1 g (±)-treo-3-[(2-amino-l-naftil)-tio] -2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, kitermelés 85%, op.: 139—140°C. 1,1 g hidroklorid-sót híg nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk, majd a vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 1,0 g (±)-treo-3-[(2-amino-lnaftil) - tio] -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észtert kapunk. A termék mintája éter-petroléter-elegyből végzett átkristályosítás után 32—34°C-on olvad. Analízis: számított: C%=65,78; H%=5,52; N%=3,65; talált: C%=65,71; H%=5,54; N%=3,57. 6. példa (dz )-eritro-3- [(2-amino-l-naftil)-tio] -2- -metoxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav előállítása 22.0 g (±)-eritro-3- [ (2-amino-l-naftil)-tio] -2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észter és 36 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat 150 ml etanollal képezett elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyből kb. 100 ml etanolt eltávolítunk, majd 60 ml vízzel hígítjuk és 100 ml éterrel extraháljuk. A vizes oldatot lehűtjük ecetsavval megsavanyítjuk és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül az oldószert vákuumban eltávolítjuk/ 19,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek acetonitriles átkristályosítása után 17,1 g tiszta (±)-eritro-3- [ (2-amino-l-naftil)-tio] -2-hidroxi-3-(4-metcxi-fenil)-propionsavat kapunk, kitermelés: 81%, op.: 171 —173°C. Analízis: számított: C%=65,03; H%=5,19; N%=3,79; talált: C% =64,83; H%=5,35; N%=3,76. 7. példa (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H )-on előállítása 2.0 g (±) -eritro-3- [ (2-amino-l-naftil) - -tio] -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav, néhány p-toluol-szulfonsav-kristály és 150 ml toluol elegyét 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk. 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 89%, op.: 208—210°C. A termék mintája etil-acetátos átkristályosítás után 209—210°C-on olvad. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
