197732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazepinon származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197732 Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A = ( + )-cisz-2,3-dihidro-3-(acetil-oxi)-2-(4- -metoxi-feniI)-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto f 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on; B = ( + )-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil-amino)-etil] - nafto f 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on; C — (±)-cisz-2,3-dihidro-5-[2- (dimetil-amino) -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on;D = (±)-cisz-2,3-dihidro-5-[2-(dimetil-.amino) -etil] - 3- (acetil-oxi) -2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,2-b] -1 ,4-tiazepin-4 (5H) -on; E = (—)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -nafto [ 1,2-b] -1 ,4-tiazepin-4 (5H) -on; F = (—) -cisz-2,3-dihidro-3- (acetil-oxi) -2- (4- -metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on; G = (±)-transz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4- -metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on; H = (±)-transz-2,3-dihidro-3-(acetil-oxi)-2- - (4-metoxi-fenil) -5 - [2 - (dimetil-amino) - -etil | -nafto [1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on Az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat szokásos gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletü vegyületeket szokásos gyógyászati hordozóanyagok felhasználásával orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények alakjában konfekcionálhatjuk. E célra pl. szokásos szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat [pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumikat, polialkilén-glikolokat] stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd formában (pl. tabletta, kapszula, stb.) vagy folyékony alakban (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) állíthatjuk elő. A készítményekhez gyógyászati adjuváns anyagokat is adhatunk, így pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket). A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás emberen vagy melegvérű állatokon kalcium-antagonista aktivitás előidézésére oly módon, hogy hatékony mennyiségű (I) általános képletü vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítményt adunk be. Találmányunk tárgya továbbá eljárás vérnyomás csökkentésére vagy iskémia kezelésére miokardiális tartósság létrehozása révén az iskémia folyamán, oly módon, hogy embernek vagy melegvérű állatoknak hatékony mennyiségű (1) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményt adunk be. A napi orális dózis meghatározása a szakember kötelező tudásához tartozik és a diltia- 8 13 zemmel hasonlítható össze. Az i.v. dózist a szakember ugyancsak meg tudja határozni és ez a diltiazem megfelelő értékével öszszehasonlítható. Megjegyezzük azonban, hogy a szükséges dózis egyénenként változik és semmiképpen sem korlátozza találmányunk körét. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-amino-benzo [g] benzotiazol előállítása 160 ml tionil-kloridhoz részletekben 64,0 g N- (2-naftil)-tiokarbamidot adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 30—40°C-on tartjuk (belső hőmérséklet). Az adagolás befejeződése után további 80 ml tionil-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 50—55°C-on 4 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 400 ml etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szőriéihez 400 ml vizet adunk és tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes szuszpenziót 300 ml etil - -acetáttal rázzuk, a terméket szűrjük és szárítjuk. 54,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 85%. Op.: 258—260°C. 2. példa 2-amino-naftalin-l-tiol előállítása 30.0 g nátrium-hidroxidnak 30 ml vízzel és 140 ml et i lén - gli kol la 1 képezett oldatához 18,0 g 2-amino-benzo [g] benztiazolt adunk. \ reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és 80 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet lehűlés után szűrjük, majd a szűrletet jégfürdőn lehűtjük és ecetsavval semlegesítjük. A vizes szuszpenziót háromszor 200 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz háromszor 150 ml heptánt adunk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk (ezzel a lépéssel az ecetsav nyomait távoiítjuk el). 15,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 97%, op.: 108—110°C. A termék mintája etanolos átkristályosítás után 109—110°O on olvad. A termék levegőre érzékeny, ezért a szintézis következő lépésében azonnal fel kell használni. 3. példa (±)-eritro- és treo-3-[(2-amino-l-naftil)-tio] -2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil )-propion-sav-metil-észter előállítása 15.0 g 2-amino-naftalin-l-tiol és 17,8 g transz-3-(p-metoxi-fenil)-glicidát 150 ml toluollal képezett elegyét nitrogén-atmoszférában keverés közben 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 35,0 g (±) -eritro- és treo-3-[ (2-aminp-l-naftil)-tio]-2- -hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metíl-észter-keveréket kapunk, kitermelés: 97% (a kapott olajban az eritro/treo arány NMR 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
