197732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazepinon származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197732

(rt)-cisz-2,3-dihidro-3- [ (metoxi-acetil) -oxi] - -2- (4-metoxi-fenil)-5- [2- (dimetil-amino) -etil]-nafto [1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H) -on;

(±)-cisz-2,3-dihidro-3- [ (etoxi-karbonil)-oxi]-2-(4-metoxi-fenil) -5- [2-(dimetil-a minő) -éti 1 ]-nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on;

(±) -cisz-2,3-dihidro-3- [ (ciklopropil-karbonil) -oxij -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -2- (4-metoxi-fenil)-nafto[l,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on; (±) -cisz-2,3-dihidro-5- [2- (dietil-amino) -étiI]-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,2-b] -1,4- -tiazepin-4(5H) -on;

(±)-cisz-2,3-dihidro-3-(acetil-oxi) -5- [2- (dietil-amino) -etil] -2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,2- -b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on;

(±) -cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-5- [3- (dimetil - -amino) -propil] -2- (4-metoxi-fenil)-nafto [ 1,2- -b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on;

(±) -cisz-2,3-d ihidro-3- (acetil-oxi) -5- [3- (dimetil-a minő) -propil] -2- (4-metoxi-metil) -nafto(1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on;

(—)-cisz-3- (acetil-oxi) -2,3-dihidro-2- (4-metoxi-fenil) -5- [2 - (dimetil-amino) -etil] - nafto - [1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on;

(—) -cisz-2,3-d ihidro-3-hi droxi-2- (4-metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] - nafto f 1,2- -b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on;

(±) -transz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) - 5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto [1,2- -b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on;

(±) - transz-3- (acetil-oxi) -2,3-dihidro-2- (4 - -metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto [1,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on;

(±) -cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-met oxi - -feni!) -5- [2- [metil - (fenil-metil) -amino] -etil] - -nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H)-on és (±)-cisz-3- (acetil-oxi) -2,3-dihidro-2- (4-metoxi-fenil) -5- [2- [metil - (feniI-metil) -amino] - -etil] -nafto [1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (1) általános képletíí vegyületek:

(±) -cisz-5- [2 - (dimetil-amino) -etil] -2,3-di - hi dro-3-hi droxi-2- (4-metoxi-fenil) - nafto [ 1,2- -b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on;

(±) -cisz-3- (acetil-oxi) -2,3-dihidro-2- (4-metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto - [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on és (±) -cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-met oxi-fenil) -5- [2 - (dimetil-amino) - etil] -nafto [ 1,2- -b] -l,4-tiazepin-4(5H) -on.

Az (I) általános képletíí vegyületek legelőnyösebb képviselője az alábbi származék:

( + )-cisz-3-(acetil-oxi) -2,3-dihidro-2- (4-metoxi-fenil) -5- [2 - (.dimetil-amino) -etil] - nafto - [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletíí vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő,> hogy valamely

(II) általános képletíí vegyületet — a képletben R, jelentése a fent megadott — valamely (III) általános képletíí vegyülettel reagáltatunk — a képletben R3, R4 és n jelentése a fent megadott és Z jelentése halogén3

atom —; és kívánt esetben egy kapott (le) általános képletíí vegyület — a képletben R,. R3. R< és n jelentése a fent megadott — racemátját rezolválással az optikailag aktív enantiomerekre szétválasztjuk; és/vagy egy (le) általános képletíí vegyület alkálifémsóját egy kis szénatomszámú alkilezőszerrel reagáltatjuk; vagy egy (le) általános képletíí vegyületet egy kis szénatomszártiú alkán-karbonsav-anhidriddel, kis szénatomszámú alkanoil-halogeniddel, halogén-hangyasav - -C,_4 alkil-észterrel, C,_3 alkoxi-acetil- vagy -propionil-halogeniddel vagy egy kis szénatom' számú cikloalkán-karbonsav-halogeniddel reagáltatunk és/vagy egy kapott (I) általános képletíí vegyületet gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója során (le) általános képletű vegyületet kapunk. A fenti képletekben R., Ra. Rí és n jelentése a fent megadott és Z halogénatomot — előnyösen klóratomot — képvisel. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a (II) általános képletű vegyület alkálifémsóját — előnyösen nátriumsóját, vagy különösen előnyösen káliumsóját — egy

(III) általános képletű amino-alkil-halogeniddel — előnyösen kloriddal — reagáltatjuk. A reakciót poláros szerves oldószerben (pl. metil-acetátban vagy előnyösen etil-acetátban), kb. 40—80°C-on vagy az oldószer forráspontján — etil-acetát esetében 77°C-on — kb. 1 — 17 órán át végezhetjük el. A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. E célra pl. kálium-hidroxidot acetonban vagy — előnyösen — kálium-karbonátot acetonban vagy kis szénatomszámú alkil-acetátban alkalmazhatunk. A kapott (le) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel — pl. kristályosítással — izolálhatjuk.

Az (le) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté történő átalakítás előtt — amennyiben racemátot kapunk — rezolválással az optikaiig aktív enantiomerekre szétválaszthatjuk. Az (le) általános képletű vegyületek rezolválását a (±) -cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) - -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto [1,2-b] -1,4- -tiazepin-4 (5H)-on példájában az A-reakciósémán mutatjuk be. Más (le) általános képletű vegyületek rezolválásához szükség esetén más szokásos rezolválószereket is alkalmazhatunk.

A reakciósémán az alábbi jelöléseket alkalmazzuk:

[S-(R,R)]tar = d-borkősav;

[R-(R,R)]tar = 1-borkősav;

( + )B és (—)B = az (le’) képletű vegyület — azaz (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -5-[2-(dimetil-amino)-eti!]nafto [1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H)-on — ( + )- 1 let ve (—)-enantiomerje.

Az eljárás során az (le’) képletű vegyület racemátját egy kis szénatomszámú alkanolos (pl. metanolos) közegben a rezolválószer — azaz d-borkősav, más kifejezéssel

4

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

05