197732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazepinon származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197732 S-(R,R)-2,3-dihidroxi-butándisav — forró metanolos oldatával kezeljük, majd a kapott oldatot szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályos termék a rezolválószernek az (le’) képletű vegyület (—) -enantiomerjével képezett sója, amelyet az A-reakciósémán (V) képlctű vegyületnek jelölünk. Az (le’) képletü vegyület (-j-)-enantiomerjének rezolválószerrel képezett sója az oldható só és ezt az A-reakeiósémán a (IV) képletü vegyületnek nevezzük. A (IV) képletü vegyület kapott oldatát bepároljuk, vizes közegben bázissal (pl. nátrium-hidroxiddal vagy — előnyösen — tömény ammónium-hidroxid-oldattal) kezeljük, szerves oldószerrel (pl. metilén-kloriddal) extraháljuk. A kapott nyers ( +) -enantiomert az A-reakciósémán mint (VI) képletü vegyületet tüntetjük fel. A nyers (VI) képletü ( + )-enantiomert oly módon tisztíthatjuk tovább, hogy egy kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban) forrón oldjuk, majd az oldatot az 1-borkősav (R-(R,R)-2,3-dihidroxi-butándisav] metanolos oldatával kezeljük. A fenti rezolválószernek a ( +) -enantiomerrel képezett sóját kapjuk (az A-reakciósémán a (VII) képletü vegyület]. Ezt a sót vízben szuszpendáljuk, valamely bázissal (pl. tömény ammónium-hidroxid-oldattal) kezeljük, majd a képződő szuszpenziót szerves oldószerrel (pl. metilén-kloriddal) extraháljuk. Az (le”) képletü (-f)-enantiomert az oldatból bepárlással izolálhatjuk. A kapott (7-)- ) -enantiomert az (le) általános képletü vegyületnek a továbbiakban ismertetésre kerülő reakcióiban felhasználhatjuk. Az (V) képletü sót vizes közegben valamely bázissal (pl. nátrium-hidroxiddal vagy - előnyösebben — tömény ammónium-hidroxid-oldattal) kezeljük, majd a vizes szuszpenziót szerves oldószerrel (pl. metilén-kloriddal) extraháljuk és bepároljuk. Az (le’”) képletü (—)-enantiomert kapjuk, amelyet az (le) általános képletü vegyületeknek a továbbiakban ismertetésre kerülő reakcióiban felhasználhatunk. Az R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegvületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (le) általános képletü vegyület alkálifémsóját [ezt az (le) általános képletü vegyület és alkálifém-hidrid - pl. nátrium-hidrid — reakciójával állítjuk elő] kis szénatomszámú alkilezőszerrel (pl. dialkil-szulfáttal, előnyösen dimetil-szulfáttal) reagáltatjuk, aromás oldószerben (pl. toluolban vagy előnyösen benzolban). A rakciót a rakcióelegv forráspontján vagy annak közelében végezhetjük el, a reakcióidő kb. 10 perc és kb. 2 óra közötti időtartam. A kapott (I) általános képletü vegvületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással) izolálhatjuk. Az (le) általános képletü vegvületet valamely kis szénatomszámú alkán-karbonsav- 4 5-anhidriddel (pl. propionsavatihidriddel, ecetsavanhidriddei) vagy kis szénatomszámú alkanoil-halogeniddel (pl. acetil-, propionil- vagy butiril-bromiddal) acilezhetjük, adott esetben bázis (pl. piridin, trietil-amin vagy dimetil-anilin) jelenlétében, kb. szobahőmérséklet és kb. 115°C közötti hőmérsékleten. Az R2 helyén -O-C (O)-O(C,_4 alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (le) általános képletü vegyületet halogén-hangyasav-(C,_4 alkil)-észterrel — pl. klór -hangyasav-etil-észterre! — reagáltatjuk bázikus oldószerben (pl. piridinben) jégfürdő hőmérsékleten. A kapott (I) általános képletü vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás) izolálhatjuk. Az R2 helyén -O-CjOj-jCH^jm-O-jC,-^ alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (le) általános képletü vegyületet valamely C,_3 alkoxi-acetil- vagy -propionil-halogeniddel (pl. metoxi-acetil-kloriddal reagáltatjuk, bázikus oldószerben (pl. piridinben), jégfürdőhőmérsékleten. A kapott (I) általános képletü vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás) izolálhatjuk. Az R2 helyén cikloalkil-karbonil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (le) általános képletü vegyületet valamely cikloalkil- karbonsav-ha logen id del (pl. ciklopropán-karbonsav-kloriddal) reagáltatunk, bázikus oldószerben (pl. piridinben), jégfürdőhőmérsékleten, kb. 1 —17 órán át. A kapott (I) általános képletü vegyületet szokásos módszerekkel (pl. extrakció) izolálhatjuk. Az R2 helyén hidroxilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket megfelelő savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez a megfelelő szerves savakat (pl. ecetsav, oxálsav, malonsav, borkősav, almasav, citromsav, tejsav, maleinsav vagy fumársav) alkalmazhatjuk és megfelelő szerves oldószeres közegben (pl. etil-acetát, aceton, metanol vagy etanol) dolgozhatunk. Az R2 helyén hidroxilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket továbbá megfelelő szervetlen savakkal (pl. kénsav, hidrogén-bromid vagy előnyösen sósav) történő reagáltatással is megfelelő savaddíciós sóikká alakíthatjuk, kivéve azokat az eseteket, amikor a reakció során az R2 csoport lehasadna. Az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket a fentiekben ismertetett szerves vagy szervetlen savakkal (előnyösen sósavval) megfelelő szerves oldószeres közegben (pl. étil-acetát) történő reagáltatással alakíthatjuk savaddíciós sóikká. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletü vegyületeket a B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R, jelentése a fent megadott; 6 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65
