197732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazepinon származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197732 16. példa ( + )-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -nafto[l,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H)-on előállítása 6,7 g ( + )-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] - nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on -1R (R,R) ] - -2,3-dihidroxi-butándioát-szemihidrátot 50 ml vízzel képezett oldatában tömény ammónium-hidroxid-ol dattal megbontunk. A képződő szuszpenziót háromszor 100 m! metilén-kloriddai extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 98%. A termék mintája etil-acetátos átkristályosítás után 170— 172°C-on olvad, [a]25 = +39,98° (c=0,48, metanol). Analízis: számított: C%=68,23; H%=6,20; N%=6,63; talált: C%=68,04; H%=6,20;N %=6,74. 5.0 g fenti bázist etil-acetátban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. Metanol és etil - -acetát elegyéből történő átkristályosítás után 4,2 g ( + )-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-íenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto -[ 1,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on-hidrokoridot kapunk, op.: 260—262°C; [a]25 = +18,52° (c=0,54%, metanol). Kitermelés: 78%. Analízis: számított: C%=62,80; H%=5,93; N%=6,10; talált: C%=62,60; H%=6,16; N%=6,11. 17 17. példa (— j-cisz-3-(acetil-oxi)-2,3-dihidro-2-(4--metoxi-fenil)-5-[2-(dimetil-amino)-etil] - -nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H )-on előállítása 3.0 g (—)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin 4 (5H) -on-hidroklorid és 5 ml ecetsavanhidrid elegyét 100°C-on 17 órán át keverjük. A reagens fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz jegesvizet adunk. A képződő szuszpenziót tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Amorf anyag alakjában 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 83%; [cc]£5= —10,1° (c=0,57%, metanol). Analízis: számított: C%=67,22; H%=6,08; N%=6,03; talált: C%=66,87; H%=6,20; N%=6,00. 2,5 g fenti bázist etil-acetátban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. Aceton és éter elegyéből történő átkristályosítás után 2,4 g (—) -cisz-3- (acetil-oxi) -2,3-dihidro-2- (4-metoxi-fenil) -5 - [2 - (dimetil-amino) -etil] -nafto - [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on-hidrokloridot kapunk, op.: 228—230°C; |a]25= —2,42° (c=0,57%, metanol). 21 12 Analízis: számított: C% =62,33; H%=5,83; N%=5,59; talált: C%=62,20; H%=6,05; N%=5,57. 18. példa ( + )-cisz-(3-acetil-oxi)-2,3-dihidro-2-(4- -metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil-amino)-etil] - -nafto[l,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on előá 11 í tá s a 3.6 g ( + )-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto [ 1,2-b] -1 ,4-tiazepin-4 (5H) -on-hidroklorid és 6 ml ecetsavanhidrid elegyét 100°C-on 7 órán át keverjük. A reagens fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz jegesvizet adunk. A képződő szuszpenziót tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat 15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Amorf anyag alakjában 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 98%; ['*]i?5= +H.02 (c=0,56%, metanol). Analízis: számított: C% =67,22; H%=6,02; N%=6,03; talált: C% =66,96; H%=6,20; N%=5,96. 3.6 g fenti bázist etil-acetátban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. Aceton-éter-elegyből történő átkristályosítás után 3,3 g ( -f-)-cisz-3- (acetil-oxi) -2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto - [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -4 (5H) -on-hidrokioridot kapunk, kitermelés: 87%; op.: 229— 231°C; [ct]|5= +4,72° (c=0,52%, metanol). Analízis: számított: C%=62,33; H%=5,83; N%=5,59; talált: C%=62,25; H%=5,92; N%=5,50. 19. példa (±)-cisz-3- [(etoxi-karbonil)-oxi] -2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil - -amino)-etil] -nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin - -4(5H)-on előállítása 0,8 g (±)-cisz-2,3-dihjdro-3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto [1,2-b]-1,4-tiazepin-4 (5H)-on és 10 ml piri-' din (kálium-hidroxid felett szárított) oldatához jégfürdőn 0,4 g klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet fagyasztószekrényben egy éjjelen át szárítjuk, majd xákuumban bepároljuk. A maradékot éter és híg nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 97%. A termék mintája éter-petroléter-elegyből történő kristályosítás után 168—169°C-on olvad. Analízis: számított: C%=65,57; H%=6,11; N%=5,67; talált: C%=65,41; H%=6,31; N%=5,53. 0,9 fenti bázist acetonbar] vízmentes klór-' -hidrogénnel kezelünk. 0,93 g (±) -cisz-3- [ (etoxi-karbonil) -oxi] -2,3-dihidro-2- (4-metoxi- feni 1) -5- [2- (dimetil-amino) -etil] -nafto [1,2-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
