197731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a Famotidin egy új, morfológiailag egységes módosulatának és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197731 Eljárhatunk úgy, hogy a Famotidin-bázist ecetsavas sójából ammónium-hidroxidba való adagolással szabadítjuk fel. A megkívánt nagy hűtési sebességet jég vagy szárazjég adagolásával érhetjük el. Előnyös eljárni úgy, hogy a kristályosodás megindulása előtt a kívánt módosulatból oltókristályt adunk a rendszerbe. A találmány szerinti eljárással kapott Famotidin „B” módosulat olvadási endoterma maximuma (a DSC-görbén): 159°C, IR-színképében jellegzetes elnyelést mutat 3506, 3103 és 777 cnf'-nél. A találmány szerinti eljárás legfőbb előnye az, hogy jól kézbentartható, egyszerű technológiát ad a Famotidin „B" módosulatának 100%-os morfológiai tisztaságban történő előállítására. További előnyök: — az eljárással csak vizet vagy elsősorban vizet tartalmazó oldószert használunk, így kiiktatható a kristályosításhoz eddig használt nagymennyiségű tűzveszélyes szerves oldószerek használata; 10 15 20 motidin-B-ből, így gyorsabban felszívódó tabletta állítható elő. A találmány szerinti eljárással kapott Famotidin-B módosulatot fizikai-kémiai adatokkal az alábbi módon jellemezzük: I. Táblázat A Infravörös-spektrum-adatok: Famotidin „B" módosulat 3506, 3400, 3337, 3103, 1637, 1601, 1533, 1286,1149,1009,982,852, 777 638 és 544 cmH B DSC-vizsgálati adatok A méréseket Perkin-Elmer berendezésen végeztük N2 áramban. Az előre megállapított felfűtési sebességgel felvett DSC-görbéken a maximum helyét, a görbe emelkedő szakaszában inflekcíós pontjába húzott érintőnek és az alapvonalnak a metszéspontját (az ,,onset"-et), illetve a görbe alatti területből az olvadási entalpia értékét határoztuk meg. A feltüntetett adatok dimenziója a „Max". ill. az „Onset" oszlopokban °C, lány szerinti eljárással készült Fa-25 az „Entalpia" oszlopban: J/g. Felfűtési 11B11 módosulat sebesség Max. Onset Entalpia 10°C/perc 164,3 162,1 149,4 5°C/perc 163,5 161,9 147,9 l°C/perc 158,7 157,5 138,1 l/2°C/perc 165,2 154,9 130,1 l/4°C/perc 152,8 152,0 128,9 C. Röntgen-pordiffrakciós adatok: A bemutatásra kerülő adatokat Philips-berendezésen mértük, és azok rétegtávolságokat jelölnek, dimenziójuk A (angstrom) „B” módosulat 14,03; 7,47; 5,79; 5,52; 4,85; 4,38; 3,66 (bá- 50 zis) ; és 2,755 D. Oldékonysági adatok 1. Telítési oldékonyság A vizsgálatot úgy végeztük, hogy a módosulatokat desztillált vízben 5 órán ke- 55 resztül mágneses keverővei kevertettük és az anyag koncentrációját az oldatban ultraibolya spektrofotometriás módszerrel mértük 277 nm hullámhosszon. „A" módosulat „B" módosulat qq 860 mg/l 980 mg/l 2. Dinamikus oldékonyság A vizsgálatot úgy végeztük, hogy a mérendő módosulatokból 10,0—10,0 mg-ot bemérünk 100 ml desztillált vízbe, keverés közben. Megfelelő időpontokban mintát vettünk a redszerből, majd szűrés és megfelelő hígítás után ultraibolya spektrofotometriás módszerrel meghatároztuk a feloldódott Famotidin mennyiségét (tömegszázalékban) : Időpont "A" "B" (: 1 perc 24 51 2 perc 34 66 5 perc 46 79 10 perc 62 88 20 perc 97 100 A fenti adatsort az 1. ábrán mutatjuk be. (Az A-görbe a Famotidin-A, a B-görbe a Fame tidin-B adatait mutatja). 4
