197731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a Famotidin egy új, morfológiailag egységes módosulatának és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A táblázat adatait összefoglalva, megállapíthatjuk tehát, hogy a morfológiailag egységes Famotidin-B módosulat előnyös telítési és dinamikus oldékonysága miatt a morfológiai keveréknél kedvezőbb hatékonyságú gyógyszerkészítménnyé, például tablettává formulálható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be. A példák egy része a „B” módosulat gyógyszertechnológiai formulálását mutatja be: 1. példa 10 g tetszőleges morfológiai összetételű Famotidint (továbbiakban Famotidint) rövid forralással oldunk 100 ml vízben, keverés közben. Ezután haladéktalanul jeges-vizes fürdővel hűteni kezdjük és közben keverjük. A tűs kristályok formájában megjelenő Famotidin „B”-t kiszűrjük, szárítjuk. A termék súlya: 9,4 g (94%), olvadáspontja: 159—161°C. A kapott termék további fizikai-kémiai jellemzői: DSC: 159°C (1°C felfűtési sebességnél) Legjellemzőbb infravörs elnyelési sávok: 3506, 3400, 3337,3103, 1637, 1601, 1533, 1286, 1149, 1009, 982, 777, 638 és 544 cm'1. Porfelvételi röntgendiffrakciós adatok (rétegtávolságok A-ben) : 14,03, 7,47, 5,79, 5,52, 4,85, 4,38, 4,13, 3,66 (bázis), 2,954, 2,755. 2. példa 5 g Famotidint rövid forralással 40 ml 75%' -os vizes metanolban oldunk, keverés közben. A kapott oldatot forrón élesre szűrjük, az oldatot keverés közben jégre öntjük, majd egy órás utánkevertetést követően kiszűrjük a tűs kristályok formájában kivált Famotidin „B„-t, melynek súlya 4,55 g (91%), olvadáspontja 159—161°C. A kapott termék további fizikai adatai megegyeznek az 1. példában leírtakkal. 3. példa 5 g Famotidint rövid forralással oldunk 30 ml 50%-os vizes izopropanolban, majd jeges vízzel gyorsan lehűtjük és 1 órai keverés után a kapott Famotidin „B” kristályokat elkülönítjük. A termék súlya szárítás után 4,6 g (92%), olvadáspont: 156—162°C. További fizikai adatai megegyeznek az 1. példában leírtakkal. 4. példa 16,87 g Famotidint feiolunk 125 ml víz és 6,0 g jégecet elegyében néhány perces kevertetéssel. A kapott éles oldatot csepegtető-tölçsérbe töltjük, majd 10 ml 25%-os ammónia és 20 ml víz kevertetett elegyébe csepegtetjük egyenletes ütemben 20—25°C közötti hőmérsékleten. 10 perc utánkeverést követően a terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 15,8 g (93,7% ) Famotidin „B”-t kapunk, melynek olvadáspontja 159—162°C. További fizikai adatai megegyeznek az 1. példában leírtakkal. 5 5. példa 110 kg Famotidint feloldunk 816 kg ionmentes víz és 39,2 kg jégecet elegyében. A kapott élesre szűrt oldatot adagolótartályba szívatjuk, majd egy keverővei ellátott 2000 1-es készülékbe 120 kg ionmentes vizet és 60 kg 25%-cs ammóniát mérünk. Ezután a vizes ammónium-hidroxid-oldatba 550 g Famotidin „B" oltókristályt is bemérünk, majd 15—25°C közötti hőmérsékleten keverés közben a Famotiiin-acetát-oldatot a készülékbe adagoljuk egyenletes ütemben, 1 —1,5 óra alatt. Félórányi utánkevertetést, centrifugálást, mosást és szárítást követően 99,4 kg (90,4%) Famotidin „B”-t nyerünk. Olvadáspont: 159—I62°C. További fizikai adatai megegyeznek az 1. példában leírtakkal. 6. példa Famotidin-B tartalmú tabletta előállítása Famotidin-B módosulatú anyagból közvetlen préseléses módszerrel tablettát készítünk. 6 Bemérések: Famotidin-B 20,0 g magnézium-sztearát 2,0 g talkum 4,0 g poli-vínil-pirrolidon 6,5 g keményítő 37,0 g mikroszemcsés cellulóz 37,0 g tejcukor 43,5 g A fenti mennyiségű anyagokat por formájában homogenizáljuk (össztömeg: 150 g), majd tablettázógépbe töltjük és préseléssel 1000 db tablettát készítünk. A tabletták egyedi tömege: 150 mg, hatóanyagtartalom: 20 mg Famotidin-B. 7. példa Famotidin-B tartalmú tabletta előállítása Famotidin-B módosulatú anyagból nedves granulálással tablettát készítünk. Bemérések: Famotidin-B 40 g kolloidális hidrofil kovasav 2 g magnézium-.sztearát 2 g poli-vinil-pirrol időn 5 g talkum 11 g keményítő 50 g tejcukor 90 g A fenti mennyiségű anyagokat kevés víz hozzáadásával gyúrógép segítségével homogenizáljuk és tablettázógépen 1000 db tablettát préselünk a keverékből. A tabletták egyedi tömege 200 mg, hatóanyagtartalom: 40 mg Famotidin-B, SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a Famotidin [kémiai nevén: N- szül fám il-3- (2-guanidino-tiazol-4-il-metil-‘io] -propion-amidin] „B" jelű morfológiai módosulatának [IR-színképben 3506, 3103 és 777 cm^-nél jellegzetes elnyelési sáv, olvadáspont: 159—162°C] előállítására, azzal jellemezve, hogy a Famotidin tetszőleges arányú morfológiai keverékét 197731 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
