197731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a Famotidin egy új, morfológiailag egységes módosulatának és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás a Famotidin egy új morfológiailag egységes módosulatának, nevezetesen a Famotidin „B"-nek, valamint az azt tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. Ismert, hogy a Famotidin [kémiai neve: N-szulfamil-3- (2-guanidino-tiazol-4-il-metil-tio)-propion-amidin, C.A. szerinti neve: 3-[2- - (diamino-methylen-amino) -4-thiazolyl-methyl-thio] -N-sulfamyl-propion-amidine) kiváló hisztamin H2-receptor-blokkoIó hatással rendelkezik. Arról azonban, hogy a Famotidinnek vannak-e polimorf módosulatai, az irodalomban nem találtunk utalást. Saját DSC (diferential scanning calorimetria) vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a Famotidinnek legalább két, „A" és „B" módosulata létezik. Az egyes módosulatokra meghatározott endotermás maximumok helye rC/perc felfütési sebesség alkalmazása mellett az „A" esetében 167°C-nak, a „B” esetében 159°C-nak adódott. Megállapítható, hogy az eddig ismert Famotidin-szintézisek végső lépését követő szokásos kipreparálási módszerek alkalmazása esetén a fenti módosulatok egymással keveredve jelennek meg a végtermékben. Ezen állítást igazolja a spanyol INK.E cég 536 803 sz. spanyol szabadalmi leírásában található infravörös spektroszkópiai adatsor, melyben a megadott 3500, 3400 és 1600 cm"'-es elnyelési sávok — vizsgálataink szerint — egyértelműen az alacsonyabb olvadáspontú „B” módosulathoz, míg a 3240 cnr'-es sáv a magasabb olvadáspontú „A" módosulathoz rendelhető. A keverékjelleget igeazolja az 1000 cm-l-nél jelzett elnyelési sáv is, ami az „A” módosulat 1005 és 986 cnf'-es és a „B" módosulat 1009és982cm-1 -es sávjának összeolvadásából származhat. A fenti spanyol szabadalmi leírás szerint a Famotidin olvadáspontja 162— 164°C, míg a 128 736 sz. európai szabadalmi leírás szerint 158—164°C. Nyilvánvaló tehát, hogy mindkét esetben az „A" és „B" módosulat nem tisztázott összetételű keveréke volt a kutatók birtokában. A fenti szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások reprodukálása során egyértelműen tapasztaltuk, hogy a kinyert termék morfológiai szempontból nem volt egységes és fizikai-kémiai jellemzői meglepően széles határok között ingadoztak. Mivel a sokéves tapasztalat azt mutatja, hogy gyógyászati, illetve gyógyszertechnológiai megfontolások alapján egy adott gyógyszeralapanyagból tartósan piacképes csakis morfológiailag egységes termék lehet, célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, mely lehetővé teszi a Famotidin egyes módosulatainak — ezen belül a „B" módosulatnak — megfelelő morfológiai tisztaságban történő kinyerését. A kezdeti kísérleteinkben a Famotidin oldhatósági tulajdonságait figyelembe véve vizsgáltuk a gyógyszeralapanyagok előállításánál 1 használatos oldószerek körében a kristályosítással nyerhető termék morfológiai tulajdonságainak és az alkalmazott oldószer anyagi minőségének összefüggéseit. Meglepő módon azt találtuk, hogy a szerves oldószerek jelenléte nem kedvez a „B” módosulat keletkezésének, viszont a víz jelenléte pozitívan befolyásolja a morfológiailag egységes módosulat kristályosodását. A találmány azon a további felismerésen alapul, hogy a kristályosítás kinetikai viszonyait kellően változtatva alapvetően befolyásolható a kinyerhető termék morfológiája. Megállapítottuk, hogy a „B" módosulat keletkezésének az kedvez, ha a forró oldatból kiindulva gyorsan, intenzív hűtést alkalmazva vezetjük a kristályosítást, vagy ha a szerves savval képzett Famotidin-sót vizes oldatban lúgba adagoljuk. A találmány továbbá azon a felismerésen alapul, hogy a kapott „B" módosulat jól tablettázható és dinamikus oldékonysága kedvezőbb az eddig ismert morfológiai keverékhez viszonyítva. A találmány tárgya tehát eljárás a Famotidin [kémiai nevén: N-szulfamil-3-(2-guanidino-tiazol-4-il-metil - tio) - propion-amidin] „B” jelű morfológiai módosulatának [IR-színképben 3506, 3103 és 777 cm '-nél jellegzetes elnyelési sáv, olvadáspont: 159—162°C] előállítására olyan módon, hogy a Famotidin tetszőleges arányú morfológiai keverékét a) 3—20-szoros tömegű vízben vagy víz és egy rövid szénláncú alifás alkanol elegyében melegítéssel 50—100°C-on feloldjuk, a forrón telített oldatból a kívánt terméket 10°C/perc értéket meghaladó hűtési sebességgel hűtve kicsapjuk és a terméket 10°C és 20°C közötti hőmérsékleten izoláljuk, vagy b) 1—2 mólnyi, előnyösen 1,3—2,0 mólnyi karbonsav jelenlétében 6—12-szeres tömegű vízben szobahőmérsékleten feloldjuk, a kapott oldatot bázis, előnyösen ammónium-hidroxid vizes oldatához adagolva kicsapjuk, kívánt esetben oltókristály alkalmazásával a szuszpenziót kristályosítjuk, a terméket 10°C és 20°C közötti hőmérsékleten izoláljuk. A találmány tárgya továbbá a Famotidin-B előállítására szolgáló eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, olyan módon, hogy az előállított Famotidin „B"-t önmagában ismert segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé, előnyösen tablettává alakítjuk. A találmány egy előnyös foganatosítása szerint a túltelített oldatot for ró oldatból 10°C/ /perc értéket meghaladó hűtési sebességgel vagy Famotidin-bázisnak sójából való felszabadításával képezzük. Az eljárással kapott termék kiszűrését 10°C és -t-40°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10—20°C-on végezzük. 2 197731 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
