197726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197726 tartalmazó piridinnel készített oldatát argongázban visszafolyató hűtő alatt addig forraljuk, amíg vékonyréteg-kromatográfia segítségével a teljes átalakulást állapítjuk meg (körülbelül 1,5 óra). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és 1 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 6,8 g tiszta cisz-termékhez jutunk. 2. példa: cisz-3-Acetoxi-1 - [2-(dimetil-amino)-etil] - -4 - (4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tét rahidro-2H-1 - -benzazepin-2-on-monohidroklorid. A) [ 1 - (4-Metoxi-fenil) -2- (2-nitro-fenil) - -etil] -malonsav-dimetil-észter. 90 g (360mmól) (4-metoxi-benziiidén)-malonsav-dimetil-észtert oldunk argongáz alatt 700 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 21,6 g (540 mmól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá. A szuszpenziót utána szobahőmérsékleten 33,9 ml (400 mmól) 2-nitro-toluolla! elegyítjük, és katalitikus mennyiségű terc-butanolt adunk hozzá. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, majd a reakciót 3 liter 1 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 171 g sötét olajat 1,5 kg 60—200 mesh szemcseméretű szilikagélen hexán:etil-acetát 4:1 eleggyel kromatografálva 22 g nagytisztaságú terméket és 22 g további némileg szenynyezett anyagot kapunk, amint azt a vékonyréteg-kromatográfiás analízis bizonyítja. B) [2- (2-Amino-fenil) -1 - (4-metoxi-fenil) - -etil] -malonsav-dimetil-észter. 22 g [l-(4-metoxi-fenil)-2-(2-nitro-feni!)-etil]-malonsav-dimetil-észtert 450 ml metanol : ecetsav 5:1 elegyben atmoszférikus nyomáson 16 óra hosszat hidrogénezünk, majd ezt követően a nyersterméket izopropanolból átkristályosítva 13 g kívánt terméket kapunk. A bepárolt anyalúgot LPS-I szilikagélen hexán : etil-acetát 7:3 eleggyel kromatografálva további 2,24 g terméket kapunk. C) 4- (4-Metoxi-fenil) -3- (metoxi-karbonil) - -1,3,4,5-tetrahidro-2H-l-bepzazepin-2-on. 11,97 g (33,5 mmól) [2-(2-amino-fenil]-1 - -(4-metoxi-fenil).-etil] - malonsav-dimetil-észter és 9,2 ml (40,2 mmól) 25%-os nátrium-metanolát 80 ml metanollal készített oldatát 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hütjük. Utána fölös mennyiségű 1 n sósavoldatot adunk hozzá, és a keletkező csapadékot kiszűrjük, így 9,18 g tiszta anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 217—219°C. D) 3-Hidroxi-4- (4-metoxi-fenil)-3- (metoxi-karbonil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin -2-on. 7 Száraz oxigéngázt buborékoltatunk át 30 percig 13 g (40,2 mmól) 4-(4-metoxi-fenil)-3- (metoxi-karbonil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 - -benzazepin-2-on 130 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatán jeges vizes hűtés közben. Utána 7 perc alatt hozzáadunk további folyamatos oxigénbevezetés közben 180 ml (120,5 mmól) 0,67 mólos toluqlos kálium-hexametil-diszilazid oldatot. További 2,5 óra keverés után az oxigénáramot leállítjuk, és a reakciót 200 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal megszakítjuk. Ezután 15 g szilárd nátrium-szulfitot majd 100 ml metanolt adunk az elegyhez, és további 30 percig keverjük. Az elegyet utána kétszer extraháljuk etil-acetáttal és az egyesített szerves rétegeket háromszor mossuk 1 n sósavoldattal, egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ezt követően nátrium-klorid oldattal, és végül nátrium-szulfáton szárítjuk.. Bepárlás után 15 g nyersterméket kapunk, amelyet dietil-éter és hexán elegyével eldörzsölve 9,3 g nagytisztaságú termékhez jutunk. E) cisz-3-Hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -1,3,4, 5-ietrahidro-2H-l -benzazepin-2-on. 5,26 g (14,6 mmól) 3-hidroxi-4-(4-metoxi-- feni I)-3- (metoxi-karbonil) -1,3,4,5-tét rahidro-2H-l-benzazepin-2-on és 19,6 g (147 mmól) vízmentes lltium-jodid 150 ml vízmentes piri iinnel készített oldatát egy óra hosszat forraljuk vísszafolyató hűtő alatt. Bepárlás után a nyersterméket etil-acetátban oldjuk, 6 n sósavoldattal majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás és dietil-éterrel történő eidörzsölés után 2,81 g lényegében tiszta cisz-izomert kapunk, amelynek olvadáspontja 173,5—175,5°C (bomlás).' F) cisz-1 [2-(Dimetil-amino)-etil] -3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tetrahid ro-2H- i -benzazepin-2-on-monohidroklorid. 1,0 g (3,53 mmól) cisz-3-hidroxi-4- (4-metoxi-íenil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0,15 g (3,71 mmól) 60%cs olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk, és az elegyet egy óra hosszat keverjük. Utána hozzáadunk 3,1 ml (5,3 mmól) 1,7 mólos toluolos N,N-dimetil-(2-klór-etil)-amin oldatot, és az elegyet 75°C-on 1,5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal és ! n sósavoldattal rázzuk össze. A szerves fázist még kétszer mossuk és vizes sósavoldat:al, az egyesített vizes fázisokat pH 1 l-re lúgosítjuk, és háromszor extraháljuk éti 1 acetáttal. Az egyesített etil-acetátos rétegeket nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 1,17 g nyersterméket minimális mennyiségű kloroformban oldjuk, és telített dietil-éteres sósavoldattal 0°C-on megsavanyítjuk, így 1,27 g csaknem fehér porszerü anyag válik ki. G) cisz-3-Acetiloxi-l- [2- (dimetil-amino)-etil] -4 - (4-metoxi-fenil )-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
