197726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197726 1,27 g (2,83 mmól) cisz-1 - [2- (dimetil-amino) -etil] -3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -1,3,4,5- -tetrahidro-2H-l -benzazepin-2-on-monohidrokloridot szuszpendálunk 28 ml ecetsavanhidridben, és argongáz alatt 3 óra hosszat 100°C- on melegítjük. A kapott oldatot utána bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kristályosodás megkezdődése után sósavval telített dietil-étert adunk hozzá, és az elegyet szűrjük. így 1,25 g kívánt anyagot kapunk csaknem fehér porszerű anyagként, amelynek olvadáspontja 215—216°C. Az elemanalízis eredményei a C23H29CIN2O4.0,4 HsO összegképletre: számított: C% 62,76; H% 6,82; N% 6,36; Cl% 8,05; mért: C% 62,76; H% 6,65; N% 6,40; Cl% 7,97. 3. példa: transz-3-Acetoxi-1 - [2- (dimetil-amino) - -etil] -4- (4-metoxi-fenil) -l,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid. A) transz-3-Hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -1, 3,4,5-tetrahidro-2H-l -benzazepin-2-on. A nyers cisz-3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on (lásd 2E példa) dietil-éteres eldörzsöléséből származó anyalúg LPS-1 szilikagélen hexán : : etil-acetát (70:30) eleggyel végzett kromatografálásával kapjuk a cím szerinti transz-izomert, amelynek olvadáspontja 168—170°C B) transz-1 - [2- (Dimetil-amino) -etil] -3- -hidroxi-4-(4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 - benzazepin-2-on. A 2. példa F) pontja szerinti eljárást követve, de a megfelelő cisz-izomer helyett 0,57 g (2,01 mmól) _transz-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil) -1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-ont használva 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. C) transz-3-Acetoxi-i - [2- (dimetil-amino)-etil] -4- (4-metoxi-fenil) -l,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid. A 2. példa G) pontja szerinti eljárást követve, de a megfelelő cisz-izomer monohidroklorid sója helyett 0,654 g (1,83 mmól) transz-1- - [2- (dimetil-amino) -etil] -3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-ont használva 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk etil-acetáttal való eldörzsölés és metanol/izopropanol elegyből végzett átkristályosítás után fehér kristályos anyagként. A termék 254—256,5°C-on olvad. Az elemanalízis eredményei a C23H29ClN2O4.0,2 H20 öszegképletre: számított: C% 63,31; H% 6,79; N% 6,42; Cl% 8,12; mért: C% 63,31; H% 6,90; N% 6,29; Cl% 8,13. 4—8. példa: Az 1. példa II. módszere szerinti eljárást követve, de (4-metoxi-benzilidén)-malonsav-dimetil-észter helyett az I. oszlopban felsorolt vegyületeket használva a II. oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk. 9 6 I. oszlop II. oszlop 4. 4-(Trifluor-metil)- cisz-3-Acetoxi-l- [2- (di-benzilidén-malon- metil-amino)-etil] -7- sav-dimetil-észter -klór-1,3,4,5-tetrahidro-4- [4- (trifluor-metil) -fenil] -2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid; olvadáspont: 225,5—227°C (bomlás). 5. Benzilidén-malon- cisz-3-Acetoxi-l- f2-(disav-dimetil-észter metil-amino) -etil] -4--fenil-7-klór-1,3,4,5-tet— rahidro-2H-l -benzazepin-2-on-monohidroklorid; olvadáspont: 247—250°C (bomlás). 6. 2-Metoxi-benzili- cisz-3-Acetoxi-l - [2- (didén-malonsav-di- metil-amino) -etil] -7- metil-észter -klór-4- (2-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on -monohidroklorid; olvadáspont 250—252°C (bomlás). 7. 3-Metoxi-benzili- cisz-3-Acetoxi-1 - [2- (di-dén-malonsav-di- metil-amino)-etil] -7- metil-észter -klór-4- (3-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on -monohidroklorid; olvadáspont 225—226°C 8. 4-Klór-benzilidén- cisz-3-Acetoxi-1 - [2- (di-malonsav-dimetil- metil-amino) -etil] -7- -észter -klór-4-(4-kIór-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on-metánszulfonát (1:1) só; olvadáspont: 250— —250,5°C. 9—13. példa: Az I. példa II. módszere szerinti eljárást követve, de 5-klór-2-nitro-toluol-helyett az I. oszlopban felsorolt vegyületeket használva a II. oszlopban felsorolt vegyületekhez jutunk. I. oszlop II. oszlop 9. 6-Metil-2-nitro- cisz-3-Acetoxi-1 - [2- (di-toluol metil-amino)-etil]-6--metil-4- (4-metoxi-fenil) -1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on -monohidroklorid; olvadáspont 176—178°C (zsugorodás 172°C-nál). 10. 2-Nitro-5- (trifluor- cisz_-3-Acetoxi-1 - [2- (di--metil)-toluol metil-amino)-etil] -4-(4-metoxi-fenil) -1,3,4, 5-tetrahidro-7- (trifluor-metil)-2H-l -benzazepin-2-on-monohidroklorid; olvadáspont: 230—232°C (bomlás; zsugorodik 227°C-nál). 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
