197726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197726 szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 189—190,5°C. D) 3-Hidroxi-7-klór-4- (4-metoxi-fenil) -3-- (metoxi-karbonil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 - -benzazepin-2-on. Oxigént buborékoltatunk át 7,0 g (19,46 mmól) 7-klór-4- (4-metoxi-fenil) -3-- (metoxi-karbonil) -1,3,4,5-tetrahid ro-2H-1 - -benzazepin-2-on 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített 0°C-os oldatán, közben 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 87,64 ml (58,76 mmól) 0,67 mólos toluolos kálium-hexametil-diszilazid oldatot. A reakciót 1 óra hosszat folytatjuk 0°C-on folyamatos oxigénátbuborékoltatással. A reakciót 75 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, majd ezt követően szilárd nátrium-szulfit és 10 ml metanol hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, és etil - -acetáttal kétszer extraháijuk. Az egyesített szerves rétegeket 1 n sósavoldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd magnézium-szuifáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítva 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. E) cisz-3-Hidroxi-7-klór-4- (4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H- l-benzazepin-2-on. 0,5 g (1,33 mmól) 3-hidroxi-7-klór-4-(4- -metoxi-fenil) -3- (metoxi-karbonil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on és 0,178 g (1,33 mmól) lítium-jodid 20 ml vízmentes piridinnel készített oldatát argongázban viszszafolyató hütő alatt addig forraljuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen átalakul a termékké. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és 1 n sósavoldattal kétszer, majd telített nátrium-klorid oldattal egyszer extraháljuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,22 g cisz-terméket kapunk. F) cisz-1 - [2- (Dimetil-amino) -etil] -3-hidroxi-7-klór-4- (4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tetrah idro-2H-l -benzazepin-2-on-monohidroklorid. 0,83 g (2,612 mmól) cisz-3-hidroxi-7-klór-4- (4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tétrahidro-2H -1 - -benzazepin-2-on 26,12 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0,11 g (2,74 mmól) 60%-os nátrium-hidrid diszperziót adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük argongáz alatt, és 2,30 ml (3,92 mmól) 1,7 n toluolos (dimetil-amino) -etil-klorid oldatot adunk hozzá, majd 75°C-on 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal és 1 n sósavoldattal rázzuk össze. A szerves fázist 1 n sósavoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A vizes fázist 6 n nátrium-hidroxid oldattal elegyítve a pH-t I 1 - re állítjuk. A terméket etil-acetáttal háromszor extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 5 4 2 ml etil-acetátban és 5 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatot 0°C-on 1,2 ekvivalens 1,39 n dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel. mossuk, így 0,65 g cím szerinti terméket kapunk. G) cisz-3-Acetoxi-l - [2- (dimetil-amino) - -etil] -7-klór-4-(4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tét rahidro-2H- l-benzazepin-2-on-monohidroklorid. 0,62 g (1,5 mmól) 1-[2-(dimetil-amino)-etil] -3-hidroxi-7-klór-4- (4-metoxi-fenil)-1,3,-4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid 25 ml vízmentes ecetsavanhidriddel készített oldatát argongáz alatt 110°C-on addig melegítjük, amíg vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyagot teljesen elreagáltnak ítéljük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, és 2 ml telített dietiléteres sósavoldatot adunk hozzá. A keletkező fehér csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk; kitermelés 0,5 g. A reakciót megismételve további 0,27 g terméket kapunk, A termékeket egyesítjük; olvadáspont 207,5—209°C. Az elemanalízis eredményei a C23H28N2Cl2O4.0,7 H20 összegképletre: számított: C% 57,55; H% 6,17; N% 5,84; Cl% 14,77; mért: C% 57,54; H% 5,86; N% 5,63; Cl% 14,92. 11. Módszer. A II. módszer részleteiben azonos az I. módszernél előbb leírtakkal, kivéve a következő D és E részeket: D) 3-Hidroxi-7-klór-4- (4-metoxi-fenil) -3- - (metoxi-karbonil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 - -benzazepin-2-on. 15 g (41,7 mmól) 7-klór-4-(4-metoxi-fenil) -3-(metoxi-karbonil) -1,3,4,5-tét rahidro-2H-l - -benzazepin-2-on 780 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —78°C-ra hűtjük, és 147 ml (167 mmól) tetrahidrofurános kálium-hexametil-diszilazid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 28,7 ml (166,7 mmól) trietil-foszfitot adunk hozzá, és a kapott oldaton gyorsan vízmentes oxigéngázt buborékoltatunk át. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 0°C-ra emeljük, és további egy óra hosszat keverjük. Ezután az oxigénbevezetést abbahagyjuk, és a reakciót 500 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot alaposan mossuk 1 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A megszárított szerves oldat bepárlásával szilárd anyagot kapunk, amelynek hexánban történő eldörzsölésével 14,8 g cím szerinti vegyülethez jutunk. E) cisz-3-Hidroxi-7-klór-4- (4-metoxi-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on. 16,4 g (43,7 mmól) 3-hidroxi-7-klór-4-(4- -metoxi-f enil)-3- (metoxi-karbonil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on és 23,7 g (174,6 mmól) lítium-jodid 290 ml 1% vizet 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65
