197726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197726 Egy (V) általános képletíí amin valamilyen alkáliíém-alkanoláttal (például nátrium-metanoláttal) és valamilyen alkohollal (például metanollal) végzett reakciója a megfelelő (VI) általános képletíí benzazepint eredményezi. Egy (VI) általános képletíí vegyület valamilyen erős bázissal (például lítium-diizopropil-amiddal vagy kálium-hexametil-diszilaziddal) valamilyen éter típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten vízmentes oxigéngáz jelenlétében végzett. reakciója a megfelelő (VII) általános képletíí vegyületet eredményezi. Más módszer szerint egy (VII) általános képletíí vegyület úgy állítható elő, hogy először egy (VI) általános képletíí vegyületet valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban nagyon alacsony hőmérsékletre (például körülbelül —78°C-ra) hűtjük, és valamilyen erős bázissal (például lítium-diizopropil-amiddal vagy kálium-hexametil-diszilaziddal) reagáltatjuk. A vegyület trietil-foszfit jelenlétében vízmentes oxigéngázzal történő kezelése szolgáltatja a kívánt (VII) általános képletű vegyületet. Egy (VII) általános képletű vegyület dekarboxilezése úgy hajtható végre, hogy a vegyületet forró piridinben fölöslegben lévő lítium-jodiddal reagáltatjuk, így a (Villa) és (VIIIb) általános képletű izomerek keverékét kapjuk. Általában az előnyös cisz-izomer a fenti reakció során túlnyomórészt keletkező izomer, Az izomerek a szakterületen ismert módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiás úton választhatók szét. Más módszer szerint a továbbiakban leírt reakciók a diasztereomer keverék ((Villa) és (VlIIb) általános képletű vegyületek keveréke) felhasználásával is végrehajthatók. Az izomerelegy a reakciósorozat bármelyik szakaszában szétválasztható komponenseire. Egy (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyület valamilyen alkálifém-hidriddel (például nátrium-hidriddel) valamilyen inert oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban való reagáltatása, majd ezt követően egy (IX) általános képletű vegyülettel végzett reakciója a megfelelő (X) általános képletű vegyületet vagy a megfelelő transz-izomert szolgáltatja, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, jelentése hidrogénatom. A (X) általános képletű vegyületek (vagy a megfelelő transz-izomerek) szokásos módszerekkel acilezhetők vagy alkilezhetők olyan I általános képletű termékekké, amelyekben R, jelentése hidrogénatomtól eltérő. Egy (X) általános képletű vegyület (vagy a megfelelő transz-izomer) reagáltatható például egy (XI) általános képletű vegyülettel valamilyen bázis jelenlétében. Más módszer szerint végrehajtható acilezés valamilyen savanhidrid alkalmazásával. 3 Az (I) általános képletű benzazepin-származékok egyes szubsztituenscsoportjain előnyös tagjai a következők: R, acetilcsoport; n=2; R2 és R3 metilcsoportok; R4 hidrogénatom vagy halogénatom (különösen 7-helyzetű klóratom) és R5 4-helyzetű metoxicsoport. A következő példák a jelen találmány speciális megvalósításai. 1. példa: cisz-3-Acetoxi-l - [2-(dimetil-amino) -etil] - -7-klór-4- (4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tét rahidro-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid. I. Módszer. A) [2-(5-Klór-2-nitro-fenil)-l-(4-metoxifenil) -etil] -malonsav-dimetil-észter. 40 g (0,16 mól) 4-metoxi-benzilidén-malonsav-dimetil-észter és 9,6 g (0,24 mól) 60%os nátrium-hidrid diszperzió 350 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez keverés közben 2 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 30 g (0,176 mól) 5-klór-2-nitro-toluol 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, majd 15,4 ml (0,26 mól) ecetsavval leállítjuk a reakciót. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A sárga szilárd anyagot kiszűrjük, és metanollal eidörzsölve 50,3 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 128,5—130,5°C. B) 2- (2-Amino-5-klór-fenil) -1 - (4-metoxi-fenil) -etil-maionsav-dimetil-észter. 40 g (0,095 mól) [2-(5-klór-2-nitro-fenil)-1 - (4-metoxi-fenil) -etil] - malonsav-dimetil-észter és 184,5 g (0,663 mól) kristályos vas (Il)-szulfát 1,2 liter metanol : víz (1:10) elegygyel készített oldatához visszafolyató hűtő alatt végzett forralás közben 30 perc alatt hozzáadunk 142,5 ml tömény ammónium-hidrid oldatot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 20 percig forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Etil-acetát és Celit hozzáadása után az elegyet Celiten át szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal és vízzel összerázzuk, majd elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A terméket izopropanolból átkristályosítva 28,22 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 114—116°C. C) 7-Klór-4-(4-metoxi-fenil) -3- (metoxi-karbonil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-l -benzazepin -2-on. 23,2 g (59,2 mmól) [2-(2-amino-5-klór-fenil) -1 - (4-metoxi-fenil) -etil] - maionsav-dimetil-észter 200 ml metanollal készített oldatához 16 ml (69,97 mmól) 25%-os metanolos nátrium-metanolát oldatot adunk. Az oldatot argongázban visszafolyó hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük. A fehér csapadékot kiszűrjük, és vízzel, metanollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Ily módon 19,5 g cím 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
