197726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197726 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! új benzazepin-származékok és ezek savaddíciós sói előállítására. Az új vegyületek értékes értágító hatást mutatnak. Az (I) általános képletben — és a leírás során — használt jelképek jelentése a következő: R, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 2—7 szénatomos alkanoilcsoport, (1—4 szénatomos alkil) - -amino-karbonil-csoport vagy halogénatommal és nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos^alkilcsoport, vagy R2 és R3 pirrolidinilcsoportot képeznek a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenil-(1—4 szénatomos alkoxi)-, (1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-oxi-, di (1—4 szénatomos alkil) -amino-karbonil-oxi- vagy trifluor-metil-csoport; R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport, és n értéke 2 vagy 3, azzal a fenntartással, hogy ha R4 jelentése 7-helyzetű alkilcsoport, ennek egy tercier szénatommal kell kapcsolódnia a gyűrűhöz. A 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás értágító hatású benzotiazepineket ismertet, amelyek jellegzetes képviselője a 3-helyzetben acetiloxi-csoportot tartalmazó, diltiazem nemzetközi szabad néven forgalomban lévő hatóanyag. Az „alkilcsoport" és „alkoxicsoport” kifejezések mind egyenes, mind elágazó csoportokat jelenthetnek. Az „alkanoilcsoport" kifejezés alkil-C(O)általános képlettel ábrázolható csoportot jelent. A 2—5 szénatomot tartalmazó ilyen alkanoilcsoport az előnyös. A „halogénatom” kifejezés fluoratomra, klóratomra, brómatomra és jódatomra vonatkozik. Az (1) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Ezek a savaddíciós sók gyakran hasznosíthatók a termékeknek reakcióelegyekből történő elkülönítésére oly módon, hogy a sót olyan közegben képezzük, amelyben oldhatatlan. A szabad bázis azután valamilyen bázissal, például nátrium-hidroxiddal történő semlegesítéssel nyerhető ki. Ezután bármilyen más só képezhető a szabad bázisból és a megfelelő szervetlen vagy szerves savból. Példaként a hidrogén-halogenidekkel képzelt sók, különösen a hidroklorid és hidrobromid, szulfát, nitrát,foszfát, borát, acetát, tartarát, maleát, citrát, szukcinát, benzoát, aszkorbát, szalicilét, metánszulfonát, benzolszulíonát, toluolszulfonát és hasonlók említhetők. 1 2 Az (I) általános képletű vegyületek benzazepin magjának 3- és 4-helyzetében lévő szénatomok aszimmetrikus szénatomok. Az I általános képletű vegyületek ennélfogva enantiomer és diasztereomer formákban és ezek rafcém keverékeiként léteznek. Mindezek a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Feltételezzük, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek d-cisz konfigurációjúak a leghatásosabbak és ezért előnyösek. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói szív-érrendszerre ható szerekként használhatók. Ezek a vegyületek értágítókként hatnak, és különösen hipertenzió elleni szerekként használhatók. Valamely jelen találmány szerinti vegyületet (vagy annak valamilyen kombinációját) tartalmazó készítmény beadásával egy hipertenzióban szenvedő emlős (például ember) vérnyomása csökkenthető. Körülbelül 0,1 —100 mg/testsúlykilogramm/nap, előnyösen körülbelül 1—50 mg/testsúlykilogramm/nap napi dózisok megfelelők a vérnyomás csökkentésére, és egyszeri vagy megosztott dózisokban adhatók be. A hatóanyagot előnyösen szájon át adjuk be, de parenterális utak, például bőr alá bejuttatva, intramuszkuláris vagy intravénás utak is alkalmazhatók. Az (1) általános képletű vegyületek értágító hatásának eredményeként feltételezzük, hogy az ilyen vegyületek azon kívül, hogy hipertenzió elleni szerek, használhatók még antiaritmiás, antianginás, antiasztmatikus szerekként és miokardiális infarktus korlátozásánál is. A jelen találmány szerinti vegyületek formázhatok valamilyen diuretikummal, béta-adrenerg hatóanyaggal vagy angiotenzin konvertáló enzim inhibitorral kombinálva is. Alkalmas diuretikumok a tiazid diuretíkumok, például hidroklorotiazid, és bendroflumetiazid, alkalmas béta-adrenerg szer a nadolol, és alkalmas angiotenzin konvertáló enzim inhibitor a kaptopril. Az (1) általános képletű vegyületek előállításakor/először egy (II) általános képletű 2-nitro-tolüol-származékot reagáltatunk egy (III) általános képletű — amely képletben Y jelentése alkilcsoport,— benzilidén-malonáttal. A reakció valamilyen poláros nem-protikus oldószerben (például dimetil-formamidban) végezhető valamilyen erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, és eredményeképp egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk. A (IV) általános képletű vegyület redukciója a megfelelő (V) általános képletű vegyületet eredményezi. A redukció végrehajtható katalitikus hidrogénezéssel (például csontszénre lecsapott palládiumkatalizátor alkalmazásával) vagy valamilyen kémiai redukálószer (például vas-II-szulfát vagy fémón) használatával. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
