197724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil- és indazolil-karboxamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
NMR-spektrum vonalai (CDC13> 250 MHz): 1.2- 1,8 (8H, (CH2)4), 2,1 (m, 1H, CHCH2N), 3,25 (s, 2,1 H, NCHg, „A" izomer), 3,35 (s, 0,9H, NCH3, „B" izomer), 3,44 (dd, 2H, CÜ2NH), 3,81 (s, 2,1 H, OCH3, „A" izomer), 3,88 (s, 0,9H, OCH3, „B" izomer), 3,91 (s, 3H, C02CH3), 4,14 (s, 1,4H, ArCH2CO, „A" izomer), 4,30 (s, 0,6H, ArCH2CO, „B” izomer), 6,2 (széles t, 1H, NH), 7,2—8,3 (7H) ppm. (b) 0,142 g 4-[2-(5-(N-cikIopentil-metil- karba moil )-2-formil-metil-amino-fenil) -2- -oxo-etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter és 0,13 g hidroxilamin-hidroklorid 10 ml frissen desztillált, vízmentes piridinnel készített oldatát 12 órán át nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A kapott ámbraszínű, oíajos maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1200 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:3 térfogatarányú etil-acetát: kloroform elegyet használunk. 0,088 g (65%) rózsaszín, szilárd 4-[2-(5-(N-ciklopenti!-metil-karbamoil)-2-metil-amino-fenil)-2- (hidroxi-imino) -etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13,250 MHz): 1.2- 1,8 (8H, (CH2)4), 2,0 (m, 1H, CHCH2N), 2,9 (d, 3H, NCH3), 3,3 (dd, 2H, CH2N), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 4,3 (s, 2H, ArCH2), 5,8 (széles t, 1H,NHC0),8,6 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7,5—7,8 (4H), 8,0 (széles q, 1H, CHjNH) ppm. (c) 79,9 mg 4- [2- (5- (N-ciklopentil-metil-karbamoil)-2-metil-amino-fenil)-2- (hidroxi-imino) -etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter, 22 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,17 ml ecetsavanhidrid II ml diklór-metánnal készített oldatát 15 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az oldatot diklór-metánnal hígítjuk, 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. 74.1 mg (85%) rózsaszín, szilárd 4-[2-(acetoxi-imino) -2-(5-(N-ciklopentil-metil-karbamoil) -2-metil-amino-fenil)-etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 1.2- 1,8 (8H, (CH2)4). 2,1 (s, 3H, CH3CO), 3,0 (d, 3H, NCH3), 3,3 (dd, 2H, CHjNH), 3,9 (2s, 6H, két OCH3), 4,3 (s, 2H, ArCH2), 5,8 (széles, 1H, NHCO), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,4—7,6 (m, 3H), 7,8 (d, 1H),8,5 (széles, 1H, CH3NH) ppm. 6 6. példa 4- [5-( N-(CikIopentil-metiI)-karbamoil)-l-metil-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 3. példa szerint kapott észterből indulunk ki, és a lúgos oldatot savanyítás előtt etil-ace-13 8 táttal mossuk. Az elefántcsontszínű, szilárd terméket 89%-os hozammal kapjuk; op.: 237— 239°C Elemzés a C25H28N2O4.0,3 C4H802 képlet alapján: számított: C: 70,41%, H: 6,86%, N: 6,27%; talált: C: 70,08%, H:6,82%, N:6,55%. 7. példa 4- [5-( N-(Ciklopentil-metH )-karbamoil )-f-(l-(N,N-dimeti|-karbamoil)-etil)-indol-3-iI-metil] -3-metoxi-benzoesav előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 4. példa szerint kapott észterből indulunk ki. Az elefántcsontszínű, szilárd terméket 59%-os hozammal kapjuk; op.: 146—147°C. Elemzés a C2gH35N3O5.0,5 H20 képlet alapján: számított: C:67,68%, H:7,05%, N:8,16%; talált: C: 67,67%, H: 6,89%, N: 7,92%. 8. példa 4-[5-(N-(Ciklopentil-metil)-karbamoil)-l-metil-indazol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav előállítása: A 2. példában leírtak szerint járunk el, de az 5. példa szerint kapott észterből indulunk ki. A fehér, szilárd terméket 90%-os hozammal kapjuk; op.: 240—242°C (bomlás). Elemzés a C24H27N3O4.0.2 H20 képlet alapján: számított: 0:67,81%, H:6,50%, N:9,88%; talált: C: 67,61%, H: 6,45%, N: 9,73%. 9. példa N- [4-(1 - (2- Karbamoil-etil )-5-( N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indol-3-il-metil)-3- -metoxi-benzoil] -2-metil-benzol-szulfonamid előállítása 77 mg4-(l-(2-karbamoil-etil)-5-(N-(cik!opentil-metil)-karbamoil)-indol-3-il-metil] -3- -metoxi-benzoesav, 20 mg 4- (dimetil-amino)-piridin, 37 mg l-(3-(dimetil-amino)-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 28 mg o-toluol-szulfonamid 2,0 ml diklór-metánnal készített oldatát 48 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, 10 térfogat%-os sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd bepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 37 mg (37%) fehér, szilárd terméket kapunk; op.: 140—145°C (bomlás). Elemzés a C34H38N4O6S.l,0 H20 képlet alapján: számított: 0:62,94%, H:6,21%, N: 8,64%; talált: C: 63,10%, H: 6,14%, N:8,24%. 10. példa N- [4-(5-( N-ÍCiklopentil-meiilj-karbamoiOTl-metil-indol-S-il-metiO-S-metoxi-benzoil) - -2-metil-benzoil-szulfonamid előállítása A 9. példában leírtak szerint járunk el, de a 6. példa szerint kapott karbonsavból indulunk ki. Az elefántcsontszínű, porszerű ter-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
