197724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil- és indazolil-karboxamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197724 16 méket 51%-os hozammal kapjuk; op.: 152— 154°C. Elemzés a C32H35N3O5S.0,7 H20 képlet alapján: számított: C: 65,55%, H:6,26%, N: 7,17%; talált: C: 65,36%, H: 6,19%, N: 7,53%. 11. példa N- [4-(5-( N-(CiklopentH-metil )-karbamoil)-l-( l-( N, N-dimetil-karbamoil )-etiI )-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil] -2-metil-benzol-szu lton amid előállítása A 9. példában leírtak szerint járunk el, de a 7. példa szerint kapott karbonsavból indulunk ki. Az elefántcsontszínű, porszerű terméket 68%-os hozammal kapjuk; op.: 144— 145°C. Elemzés a C36H42N406S.1,2 H20 képlet alapján: számított: C: 63,54%, H:6,20%, N: 8,16%; talált: C: 63,31%, H: 6.20%, N:8,16%. 12. példa 4* {1 -Metil-5- (N-(3-metil-butil )-karbamoil )-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása A 3. példában leírtak szerint járunk el, de 4- [5-(N-(3-metii-butil)-karbamoil)-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észterből („E" vegyület) indulunk ki. A fehér, szilárd terméket 29%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 0,95 (d, 6H, CH(CH3)2) 3,47 (q, 2H, NCH2), 3,73 (s, 3H, NCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,12 (s, 2H, ArCH2),6,01 (széles t, 1H, NH), 6,79 (s, 1H, indol-H2) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált „E" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (a) Az 1. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, de ciklopentil-metil-amin helyett 3-metil-butil-amint használunk. Fehér, szilárd 5- (N- (3-metil-butil)-karbamoil)-indolt („F" vegyület) kapunk 72%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 0,96 (d, 6H, CH(CH3)*), 3,50 (q, 2H, NCH2), 6,09 (széles t. 1H, CONH), 6,60 (széles s, 1H, indol-H3), 7,37 (d, 1H, indol-H6), 8,06 (s, 1H, indol-H4), 8,54 (széles s, 1H, NH) ppm. (b) 2,05 g „F" vegyület 15 ml toluollal készített oldatához 4,92 g ezüst-oxidot adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában, fénytől védve 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 2,31 g .4- -(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter („B" vegyület) 5 ml toluollal készített oldatát adjuk, és az elegyet további 4 órán át 95°C-on keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, és a szűrlétet bepároljuk. Az ámbraszínű, gumiszerű maradékot 862 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:99 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. 0,47 g (13%) fehér, habszerű 15 „E" vegyületet kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3, 80 MHz): 0,92 (d, 6H, CH(CH3)2), 3, 40 (q, 2H, NCH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,09 (s, 2H, ArCH2), 6,18 (széles t, 1H, CONH), 7,98 (széles s, 1H, indol-H4), 8,84 (széles s, ÍH, NH) ppm. 13. példa 4- [l-Metil-5-( N-(3-metil-butiI)-karbamoil)-indol-3-ÍI-metil] -3-metoxi-benzoesav előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 12. példa szerint kapott észterből indulunk ki. A fehér, szilárd terméket 67%-os hozammal kapjuk; op.: 190—191°C. Elemzés a C24H28N204 képlet alapján: számított: C: 70,57%, H:6,91%, N:6,68%; talált: C: 70,63%, H:6,96%, N: 6,70%. 14. példa 4- [5-( N-(Ciklopentil-metil )-N-metil-karbamoil )-l-metil-indol-3-il-metil j -3-metoxi-benzoesav-metíl-észter előállítása 0,35 g 5-(N-(ciklopentil-metil)-N-metil-karbamoil)-l-metil-indol („G" vegyület) 2 ml dioxánnal készített oldatához. A fenti karbonsav lítiumsóját úgy állítjuk elő, hogy a 2. példa szerint végrehajtott hidrolíziskor kapott vizes oldatot bepároljuk. A lítiumsót a kiindulási metil-észterre vonatkoztatva 72%-os hozammal kapjuk. NMR spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 0,92 (d, 6H, CH(CÜ3)2), 3,40 (q, 2H, NCH2), 4,09 (s, 2H, ArCH2), 6,18 (szélest, 1H.CONH 7,98 (széles s, 1H, indol-H4), 8,84 (széles s, 1H, NH) ppm. 14. példa 4- [5-( N-( Ciklopentil-metil )-N-metil-karbamoll)-1 -metil-indoI-3-II-metil ] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása 0,35 g 5-(N-(ciklopentil-metil)-N-metil-karbamoil)-l-metil-indol („G" vegyület) 2 ml dioxánnal készített oldatához 0,30 g ezüst-oxidot adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában, fénytől védve 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 0,33 g 4- (bróm-metil) -3-metoxi-benzoesav-metil-észter („B" vegyület) 1 ml dioxánnal készített oldatát adjuk, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az ámbraszínű, gumiszerű maradékot 223 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. 75,2 mg (13%) fehér, habszerű terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 3,01 (s, 3H, CONCH3), 3,51 (széles d, 2H, NCH2), 3,74 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,10 (s, 2H, ArCH2). 6,81 (s, 1H, indol-H2) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált „G" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
