197724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil- és indazolil-karboxamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197724 12 2 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyéhez 0,07 g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd a szerves oldószereket lepároljuk. A kapott vizes oldatot 10 térfogat%-os sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,10 g (79%) fehér, porszerű terméket kapunk; op.: 129—13l°C. Elemzés a C27H31N3O5.0,5 H20 képlet alapján: számított: C: 66,65%, H: 6,63%, N:8,64%; talált: C: 66,98%, H: 6,64%, N:8,44%. 3. példa 4 - [ 5- (N- (Cik lopent il-metil) -karb amoil) -1 - -metil-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása 0,088 g nátrium-hidrid 3 ml N,N-dimetil-formamiddal készített, 0°C-os szuszpenziójához 1,52 g 4-[5-(N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indől-3-i 1-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter („C" vegyület) 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 20 percig 0°C-on, majd 15 percig 25°C-on keverjük. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, 0,57 g jód-metán 2 ml N,N-dimetrl-formamiddal készített hideg oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 25°C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyet ismét 0°C-ra hűtjük, telített vizes amónium-klorid oldattal kezeljük, és bepároljuk. A maradékot etil-aíetátban oldjuk. Az oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ámbraszínű maradékot 500 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát : kloroform elegyet használunk. 0,86 g (55%) fehér, habszerű terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3, 80 MHz): 3,4 (dd, 2H, CH2N), 3,73 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,12 (s, 2H, ArCH2), 6,11 (t, 1H, NH), 6,8 (s, 1H, indol-H2), 8,00 .(széles s, 1H, indol-H4 *) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált „C" vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő 5-(N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indolból („A" vegyület) és 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterbőI („B" vegyület) kiindulva. 1,14 g (33%) cserszínű, habszerű 4- (5-(N-(ciklopentil-metil)-karbamoil )-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észtert („C” vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 3,45 (dd, 2H, CH2N), 3,93 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,17 (s, 2H, ArCH2), 6,17 (t, 1H, NHCO), 7,01 (d, 1H, indol-H2), 7,16 (d, 1H),8,04 (széless, 1H, indol-H4), 8,45 (széles s, 1H, NH) ppm. 4. példa 4- [5-( N-(Ciklopentil-metiI)-karbamoil)-l-(l-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil)-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása 11 A 3. példában leírtak szerint járunk el, de jód-metán helyett N,N-dimetil-2-bróm-propán-amidot használunk. Az ámbraszínű, habszerű terméket 29%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 1,62 (d, 3H, CHCHs). 2,78 (s, 3H, NCH3), 2,95 (s, 3H, NCH3), 3,39 (dd, 2H, NCH2), 3,89 (s, 3H, OCH3). 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,11 (s, 2H, ArCH2), 5,29 (q, 1H, CH3Cü)*, 7,01 (s, 1H, indol-H2) ppm. •5. .példa 4-[5-(N-(Ciklopentil-metil)-karbamoil)-l-metil-indazol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása Keverővei felszerelt, 25 ml űrtartalmú Erlenmeyer lombikba 63,5 mg 4-[2-(acetoxi-imino)-2-(5-(N-cik!opentil-metil) -karbamoil) -2- (metil-amino) -fenil-etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észtert mérünk be, és a lombikot vákuum-szivattyú segítségével 16,7 Pa nyomás alá helyezzük. A lombikot 5 percre 200°C- os olajfürdőbe merítjük; ezalatt a kevert szilárd anyag megolvad, és a képződő ámbraszínű folyadék buborékolni kezd. A terméket lehűtjük, majd 300 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:3 térfogatarányú etil-acetát : kloroform elegyet használunk. 52,0 mg (93%) fehér, szilárd terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3, 80 MHz): 1,2—2,0 (széles m, 9H, ciklopentil), 3,4 (dd, 2H, CH2NH), 3,9—4,0 (3s, 9H, két OCH3+ + NCH3), 4,4 (s, 2H, ArCH2), 6,0 (széles púp, 1H, NH), 7,1—7,6 (m, 4H), 7,8 (dd, 1H, indol-H6), 8,0 (széles s, 1H, indol-H4) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált oxim-acetátot a következőképpen állítjuk elő a 3. példa szerint előállított 4- [5- (N- (ciklopentil-metil)-karbamoiI) -l-metil-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észterbőI kiindul va: (a) 0,383 g 4-[5-(N-(ciklopentii-metil)-karbamoil)-l-metil-indol-3-il-metil] -3-metoxi~ -benzoesav-metil-észter 50 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,004 g tetrajód-diklór-fluoreszceint adunk. A kapott vörös oldatot gázbevezető csővel, mágneses keverővei, hűtővel, szárítócsővel és vízhűtéses köpennyel körülvett wolfram-halogén lámpával (DVY típusú, 650 Wattos lámpa, Sylvania-GTE gyártmány) felszerelt, kvarcból készült fotolizáló készülékbe töltjük. Az oldatot keverés közben 1 órán át megvilágítjuk, miközben az oldaton vízmentes oxigéngázt vezetünk keresztül. Az elegyhez újabb 0,004 g tetrajód-diklór-fluoreszceint adunk, és a műveletet még 50 percig folytatjuk. A kapott oldatot bepároljuk. A viszkózus, vörös maradékot 1800 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:3 térfogatarányú kloroform : etil-acetát elegyet használunk. 0,156 g (43%) viszkózus, narancsvörös, olajos 4- [2-(5- (N-ciklopentil-metil-karbamoiI)-2- -formil-metil-amino-fenil)-2-oxo-etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
