197724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil- és indazolil-karboxamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
- (bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter („B" vegyület) 10 ml 1,4-dioxánnal készített oldatához 0,17 g ezüst-oxidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át nitrogén atmoszférában, fénytől védve 80°C-on keverjük, majd 1:1 térfogatarányú, 50 ml térfogatú etil-acetát : éter eleggyel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet egymás után vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A sárga, gumiszerű maradékot 500 ml sziiikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. 0,14 g (39%) fehér, szilárd, 189—-191°C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6, 250 MHz): 1,2—1,8 (széles m, 8H, ciklopentil), 2,2 (szeptett, 1H, ciklopentil-metin), 3,2 (t, 2H, CH2NH), 7,2 (m, 2H), 7,3 (széles s, 1H, CONHj), 7,5 (m, 3H), 7,7 (d, 1H, indol-H6), 8,0 (s, 1H, indol-H4), 8,3 (t, 1H, NHCO) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált indol-származékot a következőképpen állítjuk elő: (a) 9 g lítium-aluminium-hidrid 200 ml éterrel készített oldatába forralás közben, nitrogén atmoszférában 15 g ciklopentil-nitril 115 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyhez telített vizes nátrium-szulfát oldatot adunk, majd szűrjük. A szűrletet magnézium-szulfát fölött szárítjuk! ezután bepároljuk. 13 g (84%) sárga, folyékony ciklopentil-metil-amint kapunk. Infravörös spektrum sávjai (hígíthatatlan): 3300, 3340, 1600 cm-1. (b) 4,76 g 5-karboxi-indol, 2,66 g ciklopentil-metil-amin, 3,60 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 5,67 g 1 - (3- (dimetíl-amino)-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 60 ml diklór-metánnal készített oldatát 12 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az ámbraszínű oldatot 150 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd egymás után 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, 10 térfogat%-os vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ámbraszínű, olajos maradékot 700 ml sziiikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:3 térfogatarányú etil-acetát : kloroform elegyet használunk. 5,17 g (80%) fehér, kristályos szilárd 5-(N- (ciklopentil-metil)-karbamoil)-indolt („A" vegyület) kapunk; op.: 110—112°C. NMR-spektrum vonalai (CDCI3, 80 MHz): 1,0—2,4 (széles m, 9H, ciklopentil), 3,4 (dd, 2H, CH,N), 6,2 (széles, 1H, NH), 6,6 (m, 1H, indol-H*), 7,3 (t, 1H, indol-H2); 7,4 (d, 1H, indol-H7), 8,5 (széles, 1H, CONH) ppm. (c) 0,16 g nátrium-hidrid 15 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 0°C-on, nitrogén atmoszférában 1,50 g 5-(N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indol („A" vegyület) 5 ml N,N-dimetil-9-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 0,66 g akril-amid 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és 12 órán át keverjük. Az elegyet hideg, telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, és a kapott tejszerű szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az átlátszó, olajos maradékot 700 ml sziiikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 7:93 térfogatarányú metanol : etilacetát elegyet használunk. 0,70 g (36%) 1 - (2- -karbamoil-etil) -5- (N- (ciklopentil-metil) -kar* bamoil)-indolt kapunk gumiszerű, fehér hab formájában. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 1,2—2,2 (széles m, 9H, ciklopentil), 2,7 (t, 2H, CH2CO), 3,4 (dd, 2H, Qj2NH), 4,5 (t, 2H, CH2CH2CO), 5,4 (széles, 2H, CONH,), 6,5 (dd, 1H, indol-H3), 7,2 (d, 1H, indol-H5), 7.3 (d, 1H, indol-H7), 7,6 (dd, 1H, indol-H6), 8,0 (m, 1H, indol-H4) ppm. A reagensként használt „B" vegyületet a. következőképpen állítjuk elő: (d) 6,0 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav 120 ml metanollal készített oldatához 6 ml acetil-kloridot adunk, az elegyet 36 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és a kapott oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. 6,34 g (98%) színtelen, olajos 3- -metoxi-4-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 2,2 (s, 3H, CH3), 3,9 (2s, 6H, két OCH3), 7,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H) ppm. (e) 121,2 g, a (d) lépés szerint kapott észter 1,4 liter szén-tetrakloriddal készített oldatát 350 Wattos wolfram-izzóval megvilágítva enyhe forrásban tartjuk, és az oldatba keverés közben egy vízsugár-szivattyúhoz csatlakoztatott T-csövön keresztül levegőt vezetünk. Az oldatba 4 óra alatt 107,2 g bróm 500 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az oldószert lepároljuk, és a kapott halványsárga, szilárd maradékot 500 ml 1:9 térfogatarányú éter : hexán elegygyel eldörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrjük. 111,7 g (64%) halványsárga, szilárd 4- - (bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert („B" vegyület) kapunk; op.: 87—90°C. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 3,9 (2s, 6H, két OCH3), 4,5 (s, 2H, BrCH2), 7.4 (m, 3H) ppm. 2. példa 4- [l-(2-Karbamoil-etiI)-5-(N-(ciklopentil-metil)-karbamoÍI)-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav előállítása 0,13 g 4- [ 1- (2-karbamoil-etii) -5- (N- (ciklopentil-metil) -karbamoil)-indol-3-il-metil] -3- -metoxi-benzoesav-metil-észter, 2 ml metanol, 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
