197724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil- és indazolil-karboxamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197724 4 letek például az élő szervezetben a megfelelő karbonsavakká alakulnak). A (III) általános képletű vegyületek Ra védőcsoportját ismert módon hasíthatjuk le. így például a (III) általános képletű vegyületeket savas vagy lúgos hidrolízisnek vethetjük alá; szükség esetén a reakciókörülményeket úgy szabályozzuk, hogy a hidrolízisre érzékeny egyéb csoportok lehasadásának lehetőségét a minimumra szorítsuk vissza. Az Ra helyén álló metilcsoportot nukleofil demetilezéssel (például oldószer, így N,N-dimetil-prbpilén-karbamid jelenlétében lítium-tio-etoxiddal reagáltatva) is eltávolíthatjuk. Egyes esetekben az Ra helyén álló védőcsoportot — például a te'rc-butil-csoportot — termikusán is lehasíthatjuk; ekkor a (III) általános képletű észtert önmagában vagy megfelelő oldószer vagy hígítószer, például difenil-éter jelenlétében például 100—150°C-ra melegítjük. Az Ra helyén álló terc-butil-csoportot más ismert módszerekkel (például trimetil-szilil-trifláttal végzett kezeléssel és ezután vízzel végzett reakcióval) is eltávolíthatjuk. Más esetekben — például ha Ra benzilcsoportot jelent — a védőcsoportot redukcióval is eltávolíthatjuk, például úgy, hogy a (III) általános képletű kiindulási anyagot katalizátor — így hordozóanyagra (rendszerint csontszénre) felvitt palládium vagy platina — jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint atmoszferikus nyomáson végezzük. Egy előnyös módszer szerint a (III) általános képletű vegyületeket vizes oldószerben, például vízben vagy víz és egy vízzel elegyedő alkanol, glikol, keton vagy éter (így metanol, etanol, etilén-glikol, 2-metoxi-etanol, aceton, metil-etil-keton, tetrahidrofurán vagy 1,2- -dimetoxi-etán) elegyében bázissal, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -karbonáttal (így lítium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal vagy. kálium-karbonáttal) reagáltatjuk. A reakciót például 15—100°C-on rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten végezzük. Ebben az esetben az (I) általános képletű, M helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket a hidrolízishez felhasznált bázissal képezett só formájában kapjuk. Kívánt esetben a kapott só ismert módon, például erős savval (így sósavval vagy kénsavval) kezelve a megfelelő szabad savvá alakítható. M helyén -C0NHS02R6 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (a továbbiakban: (I) általános képletű karbonsavakat) vízelvonószer jelenlétében R6S02NH2 általános képletű szulfonamido-származékokkal reagáltatjuk — a képletben R6 jelentése a fenti. Vízelvonószerként például diciklohexil-karbodiimidet, vagy l-(3-dimetil-amino-pro-3 pil)-3-etil-karbodiimidet vagy annak hidrokloridját vagy hidrobromidját használhatjuk. A reakciót adott esetben szerves bázis, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezhetjük. A reakciót megfelelő oldószer vagy hígítószer, például diklór-metán jelenlétében, rendszerint 10—50°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasznált (III) általános képletű kiindulási anyagokat a heterociklusos vegyületek kémiájában ismert és a rokonszerkezetü vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel alakíthatjuk ki. A következőkben a (III) általános képletű kiindulási anyagokat előállításának néhány lehetséges módszerét ismertetjük. Az X-Y-Z csoport helyén -C=CH-N- csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítása során a (IV) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, Rfl és Rd jelentése a fenti — adott esetben Lewis-sav jelenlétében (V) általános képletű vegyületekkel — a képletben Rf és Ra jelentése a fenti és U kilépő csoportot, például halogénatomot vagy alkán- vagy arén-szulfonil-oxi-csoportot jelent — alkilezzük. Lewis-savként különösen előnyösen használhatunk például ezüst-oxidot, ezüst-karbamátot, ezüst-fluor-borátot, ezüst-triflúor-acetátot, ezüst-trifluor-metán-szulfonátot, cink-kloridot, vas(III)-kloridot vagy ón(IV)-kloridot. A reakciót célszerűen oldószer vagy hígítószer, példáut aceton, diklór-metán, acetonitril, éter-típusú oldószer (így 1,2-dimetoxi-etán, 1,4-dioxán vagy tetrahidrofurán) vagy szénhidrogén oldószer (így toluol vagy xilol) jelenlétében, 15—140°C hőmérsékleten, előnyösen 80—110°C-on végezzük. Ha a reakcióban nem használunk Lewis-sav katalizátort, a reakciót célszerűen oldószer vagy hígítószerben, például poláros oldószerben (így N,N-dimetil-formamidban, N-N-dimetil-propilén-karbamidban vagy N-metil-pirrolidonban) vagy éter-típusú oldószerben (így dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban), adott esetben szénhidrogén hígítószer, például toluol vagy xilol jelenlétében, 50—160°C-on, különösen előnyösen 80—120°C-on hajtjuk végre. Az X-Y-Z csoport helyén C=N-N csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítására a (VI) általános képletű vegyületeket —- a képletben R1, Ra, Re, Rd és Ra jelentése a fenti — vízelvonásnak vetjük alá. Az első műveleti lépésben a (VI) általános képletű vegyületeket kondenzálószerrel, például karbonsavanhidriddel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
