197724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil- és indazolil-karboxamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
(így 'ecetsav- vagy propionsav-anhidriddel) reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószerben vagy hígítószerben, például klórozott szénhidrogénben (így diklór-metánban vagy diklór-etánban), szerves bázis (például 4- (dimetil-amino)-piridin) jelenlétében végezzük. Az így kapott O-acil-oxim-vegyületeket hőkezelésnek vetjük alá. A hőkezelést előnyösen csökkentett nyomáson, oldószer vagy hígítószer távollétében végezzük, adott esetben azonban a hőkezelés során közömbös oldószer vagy hígítószer, például szénhidrogén oldószer (így toluol vagy xilol) jelen lehet. A hőkezelést rendszerint 80—250°C-on, előnyösen 140—200°C-on hajtjuk végre. A (VI) általános képletű vegyületekből előzetes acilezés nélkül is lehasíthatunk vizet úgy, hogy a vegyületeket 150—300°C-on, előnyösen 150—250°C-on hőkezeljük. A hőkezelést előnyösen oldószer vagy hígítószer távollétében végezzük, adott esetben azonban oldószer (például az előző bekezdésben felsorolt valamilyen folyadék) jelen lehet. A (VI) általános képletü vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő (VII) általános képletű vegyületekből — a képletben R1, Ra, Rf, R</ és R* jelentése a fenti. A (III) általános képletü vegyületek előállításához kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű indol-származékok előállítása során 5-karboxi-indolt amidálunk, majd a kapott terméket alkilezzük. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletü vegyületek leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek, azaz a „leukotriének" gyűjtőnéven ismert arachidonsav-metabolitok (köztük az erős görcskeltő és az érfalak permeabilitását növelő hatású, ennek megfelelően az asztma, gyulladásos állapotok, endotoxikus sokk és traumatikus sokk kialakulásában oki szerepet játszó leukotrién-C4. D4 és/vagy E4) egy vagy több biológiai hatását gátolják. A leukotriének biológiai hatásait többek között a következő közlemények ismertetik: Science 215, 1380—1383 (1982); J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 (1985) és Science 230, 330 (1985). Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban minden olyan rendellenesség kezelésére alkalmasak, ahol szükség van a leukotriének hatásának gátolására. Ilyen megbetegedések például a légzőszervi allergiás rendellenességek (így asztma, szénanátha és allergiás nátha), egyes gyulladásos betegségek, így ectopiás és atopiás akcéma és psoriasis, érgörcsökkel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok. Az (I) általános képletű vegyületek erős leukotrién-antagonista hatást fejtenek ki, és leukotrién-antagonista hatásuk a biológia minden területén hasznosítható. így például ezek a vegyületek gyógyászati felhasználásukon kívül a farmakológiai kísérletekben is sikerrel alkalmazhatók összehasonlító vagy 5 4 standardizáló anyagokként egyes rendellenességek modellezésére és új gyógyszerek kutatására. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit megfelelő gyógyszerészeti hígító-,, hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Oltalmi igényünk a gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók, inhalálással a szervezetbe juttatható aeroszolok vagy ködpermetek, továbbá közömbös szilárd hígítószerekkel (például laktózzal) készített szippantóporok lehetnek. Az orálisan adagolható tabletták vagy kapszulák legföljebb 250 mg (rendszerint 5—100 mg) hatóanyagot tartalmazhatnak. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók hatóanyagtartalma például legföljebb 10 tömeg% (rendszerint 0,05—5 tömeg%) lehet. Az (I) általános képletű hatóanyagok szükséges napi dózisa több tényezőtől, köztük az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, valamint a beteg korától és testsúlyától függően változik. Az (4) általános képletű vegyületeket melegvérueknek (köztük embereknek) rendszerint 0,05— 25 mg/testsúly kg-os, például 0,5—10 mg/ /testsúly kg-os dózisokban adjuk be. Az (I) általános képletü vegyületek leukotrién-antagonista hatását a következő, ismert farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk; A vegyületek in vitro körülmények között kifejtett aktivitását tengerimalac-légcsőpreparátumokon vizsgáltuk Krell módszerével (J. Pharmacol. Exp. Ther. 211, 436 (1979)). Az állatok légcsövéből csíkokat vágtunk le. Minden egyes kísérletben 8—8 preparátumot használtunk fel, amelyek közül négy a hatóanyag aktivitásának mérésére, négy pedig hordozóanyaggal (dimetil-szulfoxiddal) kezelt kontrollként szolgált. A preparátumokat 8xl0-9 mólos leukotrién-E4 (LTE4) oldatba helyeztük (ez az LTE4-koncentráció a maximális érték körülbelül 70—80%-ának megfelelő mértékű összehúzódást idéz elő az adott szervpreparátumon), és 50 perces kezelés után feljegyeztük az egyes preparátumokon észlelt reakciókat. Az LTE4-et 40—45 perces mosással eltávolítottuk, majd a kísérletet még kétszer megismételtük annak érdekében, hogy meggyőződjünk a reakció reprodukálhatóságáról. Ebben a kísérletben 8x10-9 mólos LTC4 vagy LTD4 oldatokat is felhasználhatunk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
