197724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil- és indazolil-karboxamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
2 A találmány tárgya eljárás új heterociklusos karboxamid-származékok, pontosabban benzo-heterociklusos karboxamidokból levezethető benzoesav-származékok és a megfelelő acil-szulfonamidok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a „leukotriének" gyűjtőnéven ismert arachidonsav-metabolitok egy vagy több farmakológiái hatását antagonizálják, ennek megfelelően a gyógyászat minden olyan területén alkalmazhatók, ahol szükség van a leukotriének hatásának antagonizálására. Ezek a vegyületek például allergiás rendellenességek, így asztma, gyulladásos megbetegedések vagy endotoxikus vagy traumás sokk-állapotok kfezelésére alkalmasak. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 166 591 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés prosztaglandin-antagonista és leukotrién-szintézist gátló hatású indol-2- -alkánkarbonsav-származékokat ismertet. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a ben zol gyűrűn karboxamid-szubsztituenst hordozó új benzo-heterociklusos vegyületek jelentősen gátolják a leukotriének farmakológiái hatását. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatiig alkalmazható sóit állítjuk elő — a képletben az -X-Y-Z-csoport)C=CH-N<vagy )C=N - -Nycsoportot jelent. R1 3—7 szénatomos alkilcsoportot vagy (3—7 szénatomos cikloalkil)-1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Ra hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Rc 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Rá adott esetben -CONR2R3 általános képletü karbamoilcsoportta! szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ahol R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és M karboxilcsoportot vagy -C0NHS02R6 általános képletü acil-szulfonamido-csoportot jelent, amelyben R6 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletü vegyületek egyes képviselői, például az R1 csoportban aszimmetrikus szénatomot tartalmazó származékok optikailag aktív izomerek és racemátok formájában képződhetnek és különíthetők el. Az (I) általános képletü vegyületek más képviselői sztereoizomerek formájában képződhetnek. Egyes (I) általános képletü vegyületek tautomer módosulatok, illetve polimorf módosulatok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (1) általános képletü vegyületek összes olyan izomerjének, izomer-elegyének, tautomer vagy polimorf módosulatának vagy azok elegyeinek előállítására kiterjed, amelyek 1 2 leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek. Az egyedi izomerek önmagukban ismert módszerekkel különíthetők el egymástól, és azok leukotrién-antagonista hatását ismert módszerekkel határozhatják meg. Az optikailag aktív izomereket például a racemátok rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával állíthatják elő. A sztereoizomereket például az izomer-elegy kromatografátásával választhatják szét egymástól. Az (1) általános képletü vegyületek különösen előnyös csoportjait képezik a (Ha) általános képletü indol-származékok és a (Ilb) általános képletü indazol-származékok — a képletekben R1, Ra, Rá és M jelentése a fenti —, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sói. Az (I) általános képletü vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. A példákban felsorolt vegyületek közül kiemelkedően előnyös az N-[4-(l (2-karbamoil-etil)-5-(N-ciklopentil-metil-karbamoil)-indol-3-il-metil)' -3-metoxi-benzoil] -2-metil-benzol-szül fonamid és az N- [4-(5- (N-ciklopentil-metil-karbamoil)-l -(l-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil)-indol-3-i l-metil) -3-metoxi-benzoil] -2-metil-benzol-szulfonamid, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható sói. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal, így alkálifém- (például nátrium- és kálium-), alkáliföldfém- (például kalcium- és magnézium-), alumínium- és ammónium-bázisokkal képezett sók, továbbá szerves bázisokkal, így trietil-aminnal, morfolinnal, piperidinnel és trietanol-aminnal képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (111) általános képletü vegyületek — a képletben X-Y-Z, R1, Rfl, Rd és Re jelentése a fenti és Ra karboxilcsoportra felvihető és hagyományos módszerekkel lehasítható védőcsoportot jelent — Ra védőcsoportját lehasítjuk, majd kívánt esetben az így kapott, M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületeket vízelvonószer jelenlétében R6S02NH2 általános képletü szulfonamidokkal reagáltatva a megfelelő, M helyén -C0NHS02R6 általános képletü csoportot tartalmazó származékokká alakítjuk. A (III) általános képletü vegyületekben Ra például adott esetben acetoxicsoportta! szubsztituált, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenil- vagy benzilcsoportot (így metil-, etil-, propil-, terc-butil-, acetoxi-metil-, rríetoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-metil-tio-etil-, metil-tio-metil-, fenil- vagy benzilcsoportot) jelenthet. A (III) általános képletü észterek egyes képviselői — például az Ra helyén 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó származékok — önmagukban is rendelkezhetnek leukotrién-antagonista hatással (ezek a vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
