197719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-amidok előállítására
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletü amino-alkil-amidok előállítására. Amino-alkil-amidnak biológiailag hatásos peptidek C-terminális végére való bevitele bizonyos esetekben pozitívan hat a metabolikus stabilitásra és a hatásosságra (179 332 számú európai közrebocsátási irat). Az így módosított peptidek előállítására a klasszikus fragmens-kapcsolási eljárást alkalmazták. Peptideknek szilárd fázisú szintézisénél (Patchornik, Cohen: Perspectives in Peptide Chemistry, 118—128 oldal (Karger, Basel 1981)) a reakcióképes láncokat gyakran nem közvetlenül oltják rá a műgyanta testre, hanem úgynevezett térkitöltő vagy összekötő elemekkel kapcsolják össze a hordozóanyaggal. Például: Artherton, Sheppard: Perspectives in Peptide Chemistry, 101 —117 oldal (Karger, Basel, 1981)) ismertet például ilyen térkitöltő elemek bevezetéséhez reagenseket, ezeket a VI-os, VII-es és Vili képlet ábrázolja. A találmányunk szerint előállított vegyületek olyan új kapcsolást létrehozó szerek, amelyek lehetővé teszik, hogy amino-alkil-amidokkal vagy hidrazidokkal C-terminálisan módosított peptideket közvetlenül a szilárd fázisú szintézisben építsünk fel. A találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) általános képietű vegyületek előállítására. A jelentése hidrogénatom vagy 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoport, B jelentése Phe vagy Alá, X jelentése 3—8 szénatomos alkiléncsoport, V jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-vagy benzoi 1-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, W jelentése -0-CH2- képietű csoport, p értéke 0 vagy 1. Előnyösek azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyeknek képletében p értéke 0. Az alkiléncsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. A találmányunk szerint az (I) általános képietű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képietű vegyületet — a képletben V és W jelentése a megadott, és R jelentése nukleofilen lehasító csoport — valamely (III) általános képietű vegvülettel — a képletben A, B és X jelentése és p értéke a megadott — reagáltatunk és a kapott, védett (I) általános képietű vegyiiletből kívánt esetben az A és/vagy V védőcsoport közül egyet vagy mindkettőt lehasítjuk, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében A jelentése hidrogénatom és B, X, V, W jelentése és p értéke a megadott, azzal a kikötéssel, hogy p értéke csak akkor 1, ha a (IV) általános képletben értéke 0, a (IV) általános képletü vegvülettel — a képletben A és B jelentése és p értéke a megadott, de A jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal a kikötéssel, hogy p értéke csak akkor I, ha az (I) általános kép1 2 letben p értéke 0 — vagy ennek aktív észterével, halogenidjével vagy azidjával reagáltatjuk és amennyiben V jelentése hidrogénatomtól eltérő, kívánt esetben a V karboxil-védőcsoportot lehasítjuk. R jelentésében a nukleofilen lehasítható lehasadó csoport például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom vagy aktivált aril-oxi-csoport, így például p-nitro-fenoxi-csoport. A (II) általános képietű vegyületeknek a (III) általános képietű vegyületekkel végbemenő reakcióját előnyösen aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, kloroformban vagy metilén-kloridban, előnyösen bázis, így például tercier-amin, etil-triizopropil-amin, trietil-amin, vagy piridin jelenlétében folytatjuk le, és a reakcióban előnyösen acilező katalizátort, így például DMAP-t, HOOb-t is alkalmazunk és a reakciót 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—40°C hőmérsékleten folytatjuk le. Az A helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képietű vegyületeket a (IV) általános képietű vegyületekkel, ezek aktív észtereivel, halogenidjeivel vagy azidjaival, reagáltatjuk előnyösen szerves oldószerben, így például dimetil-formamidban, előnyösen bázis, így például tercier-amin jelenlétében — 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Megfelelő aktív észterek például az ONSu-, az OObt- és a p-nitro-fenoxi-vegyületek. Előnyös halogénszármazékok a kloridok. Az oldhatóság növelése céljából piridínium-perklorátot a lka. Imazhatunk. A (II) általános képietű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képietű észtert — a képletben W és V jelentése a megadott, azzal a kikötéssel, hogy V jelentése hidrogénatomtól eltérő — foszgénnel vagy foszgén-származékkal, így például klór-hangyasav-nitro-fenil-észterrel reagáltatjuk aprotikus, poláros oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, tercier bázissal, így például tercier-aminnal, például piridinnel együtt 1:1 arányban, —40°C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen —20°C és 0°C közötti hőmérsékleten. A találmány szerint előállított, V helyén hidrogénatomot és A helyén 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket alkalmazhatjuk az (V) általános képietű peptidek szilárdfázisú szintézisénél. A képletekben X jelentése és p értéke a megadott, P jelentése q^p+1 a-aminosavból származó peptid-csoport. Az (V) általános képiem vegyületeket — a képletben P, X jelentése és p értéke a megadott — szilárd fázisú szintézissel úgy állítjuk elő, hogy az A helyén 9-fluorenil-metil-oxi-karbonii-csoportot és V helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet gyantához kapcsoljuk, az A védőcsoportot lehasítjuk, fokozatosan q-p, a bázisokkal és a gyenge savakkal szemben labilis védőcsoport2 197719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (30 65
