197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására
Tudomásunk szerint ez az első eset, hogy az alfa-aril-alkánsavak előállítására a halogén-ketálok átrendezését vízben, mint az egyetlen oldószerben hajtották végre. A jelen átrendezési eljárás fő előnyei ipari szempontból a következőképpen foglalhatjuk össze: (a) Az eljárás enantioszelektív, és az alfa-aril-alkánsavakat nagy kitermeléssel eredményezi, és az enantiomer arány nagyobb, mint a kiindulási ketálok epimer aránya. (b) A reakcióban használt oldószer víz, és ezáltal gazdasági és biztonsági előnyök érhetők el. (c) Fémkatalizátor nem szükséges. (d) Az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavakat a reakcióelegyből egyszerű szűréssel távolíthatjuk el. A találmány szerint előállított optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak teljes előállítási eljárását tekintve megállapítható, hogy két teljesen új lépést tartalmaz: az (A) általános képletű ketál (mely képletben X jelentése hidrogénatom), sztereoszelektív halogénezési és az így kapott (A) általános képletű ketál (mely képletben X jelentése brómatom) enantioszelektív átrendezését. A találmány szerint az alfa-aril-alkánsavak S-enantimerjének előállítására szolgáló teljes szelektív eljárást tekintve a találmány két új lépést tartalmaz: az (A) általános képletű, mely képletben X jelentése hidrogénatom, megfelelő ketál sztereoszelektív halogénezését, ahol a ketál csillaggal megjelölt szénatomjai R konfigurációjúak, az (A) általános képletű ketál, mely képletben X jelentése brómatom, RRS epimerjének szelektív előállítását, és az így kapott ketál enantioszelektív átrendezését vízben és savas körülmények között. Az eljárás azért valósítható meg, mert az (A) általános képletű ketálok nem várt tulajdonságokkal rendelkeznek, mint azt az alfa-halogénezési lépés, és a vizes átrendezési lépés is mutatja. Az átrendezési eljárás kevésbé előnyös módon is végrehajtható a kiindulási ketáltól függően. Például az olyan (A) általános képletű ketálok, melyek képletében X jelentése jód - atom, Ar jelentése 6-metoxi-2-naftil-csoport és R jelentése metilcsoport, a 89711. számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint átrendezhető vagy a 21841 A/ /82. számú olasz szabadalmi bejelentés szerint oxidálható. Hasonlóan az (A) általános képletű ketálok, melyek képletében X jelentése halogénatom, bizonyos fémsók jelenlétében is átrendezhetők, mint azt a 34871. és 35305. számú európai szabadalmi bejelentés és a J. Chem. Soc., Perkin I., 11. 2575 (1982) leírja, vagy átrendezhetők egy protikus poláris közegben semleges vagy gyengén alkálikus közegben, adott esetben egy inert hígítószer jelenlétében, mint azt a 22760 A/82. számú 9 6 olasz szabadalmi bejelentés vagy a 101.124. számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti. Az utóbbi eljárás jelentős előnyöket jelent az ipari megvalósítás szempontjából, és abból a szempontból, hogy fémsót nem szükséges alkalmazni katalizátorként. A fentiekben említett átrendezési reakció általában az alfa-aril-alkánsavak származékait, általiban észtereit eredményezi. Ezeket azután szokványos módszerekkel hidrolizálják a megfelelő szabad savakká. Az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak közül a legfontosabb farmakológiai szempontból a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav, melynek az S(-j-) -izomerje Naproxen néven ismert. A (B) általános képletű vegyületek előállítási eljárása során olyan vegyületeket állítunk elő, melyek képletében R,, R2 és X jelentése az (A) általános képletnél megadott, U jelentése hidrogénatom vagy klór-, brómatom, Z jelentése hidrogénatom, metilcsoport. Ezeket a vegyületeket a Naproxen előállításához használhatjuk átrendezéssel. A csillaggal jelölt szénatomok R konfigurációjúak, és amikor X jelentése hidrogénatomtól különböző, az ehhez kapcsolódó szénatom S-konfigurációjú. A (B) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése halogénatom és Z jelentése metilcsoport, bizonyos fémsók, például ezüst- vagy cinksók jelenlétében vagy egy poláris oldószerben semleges vagy enyhén alkálikus körülmények között átrendezhetők. A találmány egyik előnyös megvalósítási módja a (B) általános képletű ketálok (melyek képletében X jelentése brómatom) vízben savas körülmények között való átrendezése. A (B) általános képletű ketálok RRS epimerjének átrendezés révén S (+)-Naproxent vagy ennek közvetlen prekurzorát, például az Y helyettesítőt tartalmazó prekurzort kapjuk A Naproxen előállítása során elkerülendő, hogy Y jelentése klór- vagy brómatom legyen. Ezt úgy érhetjük el, hogy vagy az alfa-aril-alkánsávat vagy a megfelelő észtert hidrogenolizáljuk. Az (A) általános képletű ketál átrendezés különösen akkor, hogyha alkoholmentes oldószerben vagy glikolmentes oldószerben enyhe körülmények között hajtjuk végre, új (C) általános képletű intermedier-észterek keletkezéséhez vezethet, mely (C) képletben Ar, R, R, és R2 jelentése az (A) általános képletben megadott, R6 jelentése OH. Ezután a (C) általános képletű vegyületek hidrolízise megfelelő alfa-aril-alkánsavakhoz vezet. Hasonlóan, ha a (B) általános képletű vegyületeket rendezzük át alkohol- vagy glikolmentes oldószerben, (B) általános képle-19771 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
