197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására
197711 tű intermedier-észtereket kaphatunk, mely kép- Jetben R,, R2, R6 és Y jelentése a (B) általános képletnél megadott, Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A (B) általános képletű vegyületek hidrolízisével alfaaril-alkánsavak, például Naproxen vagy ennek közvetlen prekurzorai állíthatók elő. Ebben az esetben, amikor a halogén ketálokat aril-alkánsavakká két lépésben alakítjuk át, nincs lényeges racemizáció és így a kívánt optikailag aktív aril-alkánsav szelektíven és kizárólagosan képződik. A (C) általános képletű új vegyületek igen érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mint azt már a korábbiakban leszögeztük, a (C) általános képletű vegyületek hidrolízisével a megfelelő alfa-aril-alkánsavak előállíthatok. Ezen felül az alkoholrészben jelenlévő két aszimmetrikus szénatom jelenléte következtében (azok az aszimmetriás szénatomok, melyekhez a COR, és a COR2 csoportok kapcsolódnak) a (C) általános képletű vegyületek az alfa-aril-alkánsavak optikai rezoiválására is alkalmazhatók. A sav két optikai izomerré való rezolválását általában úgy hajtjuk végre, hogy sót képezünk az optikailag aktív bázissal. A (C) általános képletű vegyületek használata révén az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavakat oly módon állíthatjuk elő racém elegyből rezolválással, hogy észtert képzünk borkkősavval vagy ennek származékával, ahelyett, hogy sót állítanánk elő egy optikailag aktív bázissal. A (C) általános képletű vegyületek alfa-aril-alkánsavak rezolválásához való felhasználása különösen előnyös akkor, hogy ha az (A) általános képletű ketálok fentiekben le-11 írt átrendezésével olyan (C) általános képletű észtereket kapunk, ahol a kívánt izomerben dús az elegy. Az teljesen természetes, hogy a (C) ál- 5 talános képletű vegyületek alfa-aril-alkánsavak optikai rezolválására az előállítás módjától függetlenül alkalmasak. Ebből a szempontból a (C) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a 10 racém alía-aril-alkánsavakat (vagy azt, amelyik már a két enantiomer egyikében feldúsított) az előállítás módjától függetlenül észterezzük. A (D) általános képletű vegyületek akár 15 a (B) általános képletű vegyületek átrendezésével, vagy a racém 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy ennek közvetlen prekurzorának észterezésével állítottuk elő borkősav vagy annak származékának felhasználásával, 20 alkalmasak arra, hogy a (D) általános képletű észtert, amely elhidrolizálva a Naproxen-t lényegében tiszta formában eredményezi, előállítsuk. A (C) általános képletű vegyületek to- 25 vábbi nem várt tulajdonsága, hogy magunk is farmakológiailag aktív vegyületek. \ (D) általános képletű vegyületek különösen érdekeseknek bizonyultak. A következő táblázatban a (D) általános képletű 30 vegyületek gyulladásgátló hatását mutatjuk be Naproxen-nel és 5-bróm-Naproxen-nel (c) összehasonlítva. A (D) általános képletben R,==R2=OCH3; R6=OH; Y:=H; Z=CH3 (a); Rí—R2=OCH3; R6=OH; Y==Br; Z=CH3 (b). 35 Ezekből az adatokból nyilvánvaló, hogy az új vegyületek, bár kevésbé aktívak, mint a Naproxen, de érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek, és az emberi terápiában meghatározott körülmények között a gyakorlat- 40 ban is alkalmazhatók. 12 1. Táblázat: A (a) és a (b) származékok gyulladásgátló hatása a Naproxen-hez és 5-bróm-Naproxen-hez (c) viszonyítva orális kezelés esetén Vegyület Dózis Gátlás ^uM/kg/os (3 óra után) % ED50 (L.C. 95 %) (a) 10 0 175 30 0 (110 - 280) 100 16 (b) 10 3 160 30 14 (100 - 250) 100 20 (c) 10 6 30 34
