197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására
197711 'H-NMR (200 MHz, CDC13—TMS) delta (ppm): 0,83 (t, 3H, J=7 Hz); 1,11 (t, 12H, J=7 Hz); 2,00 (q, 2H, J=7 Hz); 2,79 (q, 8H, J=7 Hz); 3,83 (s, 3H); 4,32 (2H, ABq, Av=17,8, J=8 Hz); 6,9—7,8 (6H, aromás protonok). IR (Nujol): 1605, 1630 (C=0). 55. példa 2- (l-Bróm-etil)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R) ,5(R) -dikarbonsav-N,N,N’,N’-tetraetil-amid előállítása 2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter két diasztereomerének elegyét (a 3 és 4 diasztereomerek aránya 9:1) (6,65 g; 12,5 mmól), dietil-amint (27,5 ml) és 20 ml vizet keverés közben szobahőmérsékleten tartunk 15 percig. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. 50 ml dietil-étert adunk a maradékhoz. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav - -N,N,N’,N’-tetraetil-amid diasztereomerek (24 és 25 diasztereomerek) elegyét kapjuk 88%-os kitermeléssel (6,75 g; 11 mmól). A 24 és 25 diasztereomerek aránya 9:1 'H-NMR spektroszkópiás analízissel meghatározva 200 MHz-n. 'H-NMR (200 MHz, CDC13—TMS) delta (ppm): 24 diasztereomer (RRS): 1,06 (t, 12H, J=7 Hz); 1,69 (d, 3H, J=7 Hz); 2,76 (q, 8H, J=8 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,55 (2H, ABq, Av=35,l, J=8 Hz); 4,54 (q, 2H, J= =7 Hz); 7,2—8,2 (5H, aromás protonok). 56. példa 2- (1-Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav-dinátriumsó előállítása A 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2- -naftil) - 1,3-dioxolán-4 (R) ,5(R) -di karbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegyét (a 3 és 4 diasztereomer aránya 9:1) (6,65g,12,5mmól) nátrium-hidroxidot (1 g; 25 mmól), dimetoxi-etánt (10 ml), és 10 ml vizet keverés közben szobahőmérsékleten tartottunk 2 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepárolva a 2- -(1 -bróm-etil) -2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil) - -l,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav-dinátriumsó diasztereomer elegyet (a 26 és 27 diasztereomerek elegyét) kapjuk 92%-os kitermeléssel (11,5 mmól). A 26 és 27 diasztereomerek aránya 9:1 'H-NMR spektroszkó piás analízissel meghatározva 200 MHz-n. 57. példa ( + )-2(S) - (5-Bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása 2-(1-bróm-etil)-2-(5- -bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán - -4 (R) ,5(R) -dikarbonsav diasztereomer 45 elegyéből (a 7 és 8 diasztereomerek aránya 93:7) A 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2- -naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5(R) -dikarbonsav két diasztereomerjének (7 és 8 diasztereomer 93:7 arányban) (9,3 g; 18,45 mmól) és egy olyan vizes oldatot (110 ml), amelyet 26,1 g K2HP04 és 5,7 g KH2P04 384 ml vízben való oldásával állítottunk elő 100°C-on tartottunk 21 órán keresztül keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=4,2), koncentrált sósavval a pH-ját 1-re állítjuk be, majd 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való lepárlása után kapott maradékból vett mintát diazometánnal kezeljük, és ennek alapján a gázkromatográfiás analízis szerint a minta 2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) - prop ion savat (4,33 g; 14,02 mmól; 76%-os kitermelés) és a kiindulási 7 diasztereomert (1,3 g) tartalmaz. A nyers termék oszlop-kromatógráfiás tisztítás (oszlop: szilikagél; eluens: hexán/dietil-éter 7:3 térfogatarányú elegye) tiszta ( + ) -2 (S) - (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsavat (4,22 g, 13,66 mmól, kitermelés 74%) kapunk 97%-os enantiomer fölöslegben. Op. 168—170°C [a]p°= +40,8° (c=0,5%, kloroform). A J. Pharm.Sei. 68. 112 (1979) alapján végzett nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint az S( + ):R(—) enantiomerek aránya 98,5:1,5. Ezt az enantiomer arányt 'H-NMR (200 MHz) spektroszkópiás analízissel is bizonyítottuk deutero-kloroformban egy optikailag aktív eltolószert (europium(III) trisz- (3- (eptafluor-propil-hidroxi-metilén) -d-kámforát)-ot alkalmazva a diazometánnal előállított metil-észter felhasználásával. 58. példa 2- (1-Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -l,3-dioxolán-4(R) ,5(R) -dikarbonsav diasztereomereinek elegyét (a 7 és 8 diasztereomer 93:7 arányban) (2,27 g; 4,5 mmól) és 31,5 ml olyan vizes oldatot, amelyet 26,1 g K2HP04 és 5,7 g KH2P04 384 ml vízben való oldásával állítottunk előzetesen elő, keverés közben 42 órán keresztül 100°C-on tartunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=4,2), és az 57. példa szerinti módon dolgozzuk fel. így ( + )-2(S)- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsavat kapunk (1,32 g; 4,2 mmól; kitermelés 93%) 97%-os enantiomer fölöslegben. Az enantiomerek arányát S( + ):R(—) =98,5:1,5 nagynyomású folyadék-kromatográfiás és 'H-NMR analízissel bizonyítottuk az 57. példa szerinti módon. 59. példa Eljárás tiszta 2-(l (S)-bróm-etil)-2-(5 --bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán -46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
