197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására
197711-4(R),5(R)-dikarbonsav (7 diasztereo -mer) előállítására A 2- (1-bróm-etil)-2-(5-bróm-6-metoxi-2- -naftil) -l,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav két diasztereomerjét (a 7 és 8 diasztereomer aránya 94:6) (134,42 g; 0,266 mól) és 1726 ml olyan vizes oldatot, amelyet K2HP04(174 g) és KH2P04 (38 g) vízben (2000 ml) való oldásával állítottunk elő, keverés közben 90°C hőmérsékleten tartunk 14 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (savas pH), koncentrált sósavval pH=lig savanyítjuk, és 3x150 ml dieti 1 -éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való lehajtása után kapott maradékot 80°C-on 12 órán keresztül vákuumban szárítjuk. Ezután 1 ml metán-szulfonsav 2000 ml metanolban oldott elegyét adtuk az így kapott 118 g maradékhoz. Az oldatot reflux-feltét alatt forraljuk 2 órán keresztül, szobahőmérsékletre hűtjük és nátrium-(hidrogén-karbonáttal) semlegesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, és 1000 ml vizet adunk a maradékhoz. Az oldatot 2x500ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék oszlop-kromatográfiás tisztítás után (oszlop: szilikagél; eluens: hexán/dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegye) tiszta 2-(! (S)-bróm-etil)-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -l,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk (56 g; 0,105 mól). Nátrium-hidroxid (5,32 g; 0,133 mól) és víz (70 ml) elegyét cseppenként 1 óra alatt keverés közben a 3 diasztereomer (35,4 g; 0,0665 mól) és metanol (250 ml) elegyéhez adjuk 20°C-on. A reakcióelegyet 20°C-on tartjuk 2 órán keresztül, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk úgy, hogy az oldat kezdeti térfogatát víz hozzáadásával fenntartjuk. Az így kapott vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk, koncentrált sósavval pH 1-re savanyítjuk, és 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuum ban bepároljuk. A maradék diklór-metánból való átkristályosításával 2-(1 (S)-bróm-etil)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán - -4(R) ,5(R)-dikarbonsavaf kapunk (7 diasztereomer). Op. 184:186°C. [a]|°= +39,73° (c=1 %, aceton) ‘H-NMR (200 MHz, ezadeuteroaceton—TMS) delta (ppm): 1,68 (d, 3H, J=7 Hz); 4,03 (s, 3H); 4,66 (q, 1H, J=7 Hz); 4,95 (2H, ABq” Av=34,67, J=6,5 Hz); 7,46—8,18 (m, 5H, aromás protonok). 60. példa ( + ) -2(S) - (4- (2-Metil-propiI)-fenil) -pro-pionsav előállítása 47 A 2-(l-bróm-etil) -2-(4-(2-metil-propil) - -fenil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5(R) - dikarbonsav két diasztereomerje (13 és 14 diasztereomer 87:13 arányban) (3,29 g; 8,2 mmól) 49 ml olyan vizes oldathoz adjuk, amelyet 4,26 g K2HP04 és 0,93 g KH2P04 vízben való oldásával állítottunk elő. Az így kapott reakcióelegyet (pH=6,6) keverés közben 100°C-on tartjuk 68 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=5,5), 100 ml vizet adunk hozzá, és koncentrált sósavval a pH-ját 1-re állítjuk be. Ezután 3x40 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist ezután 10 t%-os vizes riátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (6x40 ml) extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat koncentrált sósavval pH 1 eléréséig savanyítjuk, és 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen való tisztítás után, melyhez eluensként hexán/dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, 0,28 g tiszta 2- (4- (2-metil-propil) -fenil) -propionsavat kapunk. [a]p°=+47,9° (c= 1 %, etanol 95%). 61. példa A 2-(l-bróm-etil)-2-(4-(2-metil-propil)-fenil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav két diasztereomerjét (13 és 14 diasztereomerek 87:13 arányú elegye) (3,29 g; 8,2 mmól) 115 ml 16,4 g KH2P04-t és 0,82 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldathoz adjuk. Az oldatot (pH=5) keverés közben és 100°C- on tartjuk 90 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük (pH=3,5) és a 60. példa szerinti módon dolgozzuk fel. így 0,66 g tiszta 2-(4- (2-metil-propil)-fenil )-propionsavat kapunk. [a]í°= +48,8° (c=1 %, etanol 95%). 62. példa A 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi'-2--naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5(R)-dikarbonsav két diasztereomerjét (7 és 8 diasztereomerek 94:6 arányú elegye) (2,52 g; 5 mmól) 70 ml, 10 g KH2P04-et és 1,4 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldathoz öntjük. Az oldatot (pH=6) 90°C-on tartjuk 50 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre h+jük (pH=6), és az 57. példa szerinti módon dolgozzuk fel. így 1-3 g (4,2 mmól); 84%-os kitermelés) tiszta ( + )-2(S)-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk 90%-os enantiomer fölöslegben. Op.: 168—170°C [a]p°= +37,85° (c=0,5%, kloroform) Az S( + ):R(—)=95:5 nagynyomású folyadék-kromatográfiásan és ‘H-NMR spektroszkópiás analízissel bizonyítottuk az 57. példában leírt módon. 63. példa 2- (1 (S) - Bróm-etil) -2-(5-bróm-6-metoxi-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav 48 25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
