197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására

197711

-észter (206 g; 1,16 mól) és trimetil-ortoformiát (122,7 g; 1,16 mól) elegyét fokozatosan melegítjük teljes oldódás eléréséig (50°C). Az oldathoz metán-szulfonsavat adunk (3,9 g; 0,04 mól).

A reakcióelegyet 85°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az

1. példa szerinti módon feldolgozzuk. A nyers terméket (210 g) szilikagél oszlopon hexán/ /dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyének, mint eluensek alkalmazásával kromatografáljuk. Így a cím szerinti terméket kapjuk 86,5%-os kitermeléssel (175,2 g; 0,501 mól).

IR: 1730—1760 cm"1 (C=0).

'H-NMR (CDC13—TMS) (200 MHz) delta (ppm): 0,84 (d, 6H, J=6,4 Hz); 0,89 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,8 (t-ept, 1H, Jchch,=6,4 Hz, Jchch,=7,1 Hz); 1,97 (q, 2H, J=7,5 Hz);

2,41 (d, 2H, J=7,l Hz); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,78 (AB, 2H, J=5,7 Hz); 7—7,4 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).

30. példa

2- (1-Bróm-etil) -2- (4- (2-metil-propil) -fenil)-1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegyének előállítása

1,2-Diklór-etán (70 ml) és 2-etil-2-(4-(2- -metíl-propil)-fenil)-1,3-dioxolán-4(R), 5(R) - -dikarbonsav-dimetil-észter (7,0 g; 20 mmól;

29. példa szerint előállítva) elegyét oxigénmentesítjük, és hidrogén-bromidot (0,324 g; 4 mmól) adunk hozzá, majd cseppenként

I óra alatt inert atmoszférában +15°C-on bróm (3,20 g; 20 mmól) és 1,2-diklór-etán(7,0 ml) előzetesen oxigénmentesített oldatához adjuk. Az elegyét 15°C-on tartjuk további 1 órán keresztül, majd a 6. példa szerint dolgozzuk fel.

Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán/ /dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva, és így a 11 és 12 diasztereomerek elegyét kapjuk 77%-os kitermeléssel. A 11 és 12 diasztereomerek aránya nagynyomású folyadék-kromatográfiásan meghatározva 88:12.

‘H-NMR (CDCI3—TMS) (200 MHz):

II diasztereomer (RRS): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,61 (d, 3H, J=7,l Hz); 1,84 (t-ept, 1H, Jch^h, =6,4 Hz, Jch-ch,=7,1 Hz);

2,45 (d, 2H, .1=7,1 Hz); 3,53 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,38 (q, 1H, J=7,l Hz); 4,9 (AB, 2H, J=5,9 Hz).; 7—7,4 (AA’BB’, 4H aromás protonok).

12 diasztereomer (RRR): delta (ppm); 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,58 (d)3H), J=7,l Hz); 1,87 (t-ept, 1H, Jchch3 =6,4 Hz, Jchch,=7,1 Hz); 2’53 (D’ 2H’ J^7,l Hz); 3,6 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,41 (q, 1H, J=7,l Hz); 4,85 (AB, 2H, J=6,5 Hz); 7—7,4 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).

A nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízist a következő körülmények között végeztük el:

31

Hewlett Packard berendezés 1090 modell változtatható hullámhosszú UV detektorral (1030 DAD).

Analitikai körülmények:

— BROWNLEE LABS RPS oszlop (5 p), 250 mmx4,6 mm (belső átmérő)

— A oldószer: kétszer desztillált víz

— B oldószer acetonitrii/metanol 40:60 térfogatarányú elegye

— térfogatáram 2 ml/perc

— B oldószer aránya: 54%

— oszlophőmérséklet: 50°C

— hullámhossz (X): 222 nanométer

— injektálás: 4 pl 0,5 mg/ml terméket acetonitrii/metanol 40:60 térfogatarányú elegyében tartalmazó oldat

— retenciós idők: 11 diaisztereomer: 22,61 perc

12 diasztereomer: 23,63 perc.

31. példa

2 (R) -Hidroxi-3 (R) - (2- (4- (2-metil-propil) - -feni l)-propanoil) -bután dionsav-dimetil-észter előállítása

A 17. példa szerinti módon eljárva, a reakcióelegyet feldolgozva, kiindulási elegykértt a 11 és 12 diasztereomerek j88:12 arányú elegyét alkalmazva (3,0 g; 7,0 mmól), 6 óra alatt 28°C-on az I és J diasztereomerek elegyét kapjuk.

"H-NMR (CDCI3—TMS) (200 MHz)

1 diasztereomer (RRS): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,485 (d, 3H, J=7,l Hz); 1,8 (t-hept, 1H, Jch-ch,=6,4 Hz, Jch-ch,=.,1 Hz);

2,42 (d, 2H, J=7,l Hz); 3,15 (d, 1H, J= =7,05 Hz); 3,32 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,8 (q, 1H, J=2,3 Hz); 7,02—7,16 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).

J diasztereomer (RRR): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,525 (d,, 3H, J=7,l Hz); 1,825 (t-hept, 1H, Jch-ch, = ”,4 Hz, Jch-ch, = =7,1 Hz); 2,43 (d, 2H, J=7,l Hz); 3,15 (d, 1H, J=7,05 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,69 (s, 3H);

3,82 (q, 1H, J=7,l Hz); 4,73 (dd, 1H, Jch-:h=2,3 Hz, Jch^h=7,05 Hz); 5,43 (d, 1H, J=2,3 Hz); 7,04—7,2 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).

32. példa

2(4 - (2-Metil-propil)-fenil) -propionsav (Ibuprofen) előállítása A 10(b) példa szerinti módon eljárva, nyers 2- (4- (2-metil-propil) -fenil) -propionsavat kapunk az 1 és J diasztereomer észterek elegyét alkalmazva kiindulási anyagként. A kiindulási anyagként alkalmazott diasztereomereket a 31. példa szerinti módon állítottuk elő (1,37 g; 3,74 mmól). Szilikagélen való kromatografálás után 0,7 g tiszta savat nyerünk. [a]£°= +19° (q=l%,95% etanol).

33. példa

2- (1 -Bróm-etil)-2- (4-(2-metil-propil) -felil)-l,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav előállítása

32

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17