197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására

197711

A 11 és 12 diasztereomerek (lásd 30. példa) (10,0 g; 0,0233 mól), 20 ml metilén-klorid oldatát cseppenként adjuk nátrium-hidroxid (1,87 g; 0,0466 mól), 25 ml víz és 100 ml metanol elegyéhez keverés közben 20°C-on. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel vesszük fel, majd a pH-ját 1-re állítjuk be koncentrált sósav segítségével. Ezután 3x50 ml trietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist háromszor 50 ml 10 t%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az alkálikus oldatot pH 1-ig savanyítjuk koncentrált sósav segítségével és 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 8,3 g nyers terméket kapunk (81%, acidimetrikus vizsgálat: 92%).

A diazometánnal észterezett minta nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a 13 és 14 diasztereomerek aránya 87:13.

'H-NMR (CDC13—TMS) delta (ppm):

13 diasztereomer (RRS): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,59 (d, 3H, J=7,l Hz);

1.95 (t-ept, 1H, JcHacH,=6,4 Hz, Jch-ch,=7 Hz);

2.55 (d, 2H, J=7 Hz); 4,42 (q, 1H, J=7,l Hz);

4,88 (AB, 2H, J=6,4 Hz); 7—7,4 (AA’BB’, 4H, aromás protonok); 8,2 (s, 2H).

14 diasztereomer (RRR): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,58 (d, 3H, J=7,l Hz);

1.95 (t-ept, 1H, Jch-chs=6,4 Hz, Jch-ch,=7 Hz);

2.55 (d, 2H, J=7 Hz) ; 4,42 (q, 1H, J=7,l Hz);

4,8 (AB, 2H, J=6,4 Hz); 7—7,44 (AA’BB’, 4H, aromás protonok); 8,2 (s, 2H).

34. példa

( + ) -2(R) -Hidroxi-3(R) - (2(S) - (6-metoxi-2-naftil) -propánod) -butándionsa v-dime-til-észter előállítása

Trietil-amin (4,45 g; 0,044 mól) és metilén-klorid (10 ml) oldatát 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 2(R), 3 (R)-dihidroxi-butándionsav-dimetil-észter (L(-(-)-borkősav-dimetil-észter) (44,5 g; 0,25 mól) és 90 ml metilén-klorid oldatához, melyet 10°C-ra hűtöttünk. A csepegtetés közben az oldatot keverjük, majd 20 perc alatt 25 ml metilén-kloridban oldott S( + )-2-(6-metoxi-2-naftil)-propion - -klorid (5,0 g; 0,020 mól) oldatát (melyet az 57/145841 számú japán szabadalmi bejelentés szerint (Chemical Abstract 98, 72 492h) szerint állítottunk elő), adunk hozzá.

Az elegyet ezután 200 ml 10 t%-os nátrium-hidrogén-oldatba öntjük, 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist híg sósavval mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az 5,5 g maradékot, melyet az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolításával kaptunk, heptán és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből (165 ml) kris33

18

tályosítjuk át. A kívánt termék (A diasztereomer, 3. példa) (2,75 g) jellemző a következők: IR (c=5%, kloroformban) 1750 cm-1

[a]S°= +73,7° (c=l%, CHCI3) op.=77—79°C

'H-NMR (CDCI3-TMS) (200 MHz): delta (ppm): 1,58 (d, 3H, J==7,4 Hz); 3,07 (s, 3H); 3,31 (d, 1H, J=7,4 Hz); 3,79 (s, 3H);

3,87 (s, 3H); 3,96 (q, 1H, J=7,4 Hz); 4,66 (dd, 1H, Jcb-ch=2,3 Hz, Jch-oh=7,4 Hz); 5,37 (d, 1H, J=2,3 Hz); 7—7,8 (6H, aromás rendszer).

Bróm (0,410 g; 2,56 mmól) és 3 ml 1,2- -diklór-etán oldatát 15 perc alatt a fent kapott észter és 10 ml 1,2-diklór-etán 0°C-ra hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 0°C-on tartjuk 1 órán keresztül, majd 10 ml 10 t%-os nátrium-hidrogjén-karbonát-oldathoz öntjük, majd 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentéit nyomáson lepároljuk. A kapott 1,14 g maradékot etanolból kristályosítjuk.

(-(-) -2(R)-hidroxi-3(R)-(2-(S)-5-bróm-6- -metoxi-2-naftil) -propanoil)-butándionsavat kapunk 74%-os kitermeléssel (0,889 g;

1,9 mmól). Op. 124—I26°C; [<x]£°= +61,4° (m=l%, CHCI3).

A termék fiziko-kémiai adatai a 9. példában leírt C diasztereomer észter adataival megegyeznek. A terméket palládium csontszén katalizátor segítségével hidrogénezve atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten trietil-amin jelenlétében az A diasztereomert kapjuk.

35. példa

2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5 (R) -dikarbonsav

(7 és 8) diasztereomer elegy előállítása

Bróm (171 g; 1,68 mól) és 360 ml szén-tetraklorid oldatát hozzácsepegtetjük 1 óra alatt 2-etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-diinetil-észter (200g 0,534 mól) és 2000 ml szén-tetraklorid 0°C-os oldatához inert atmoszférában. A reakcióelegyet 0°C-on tartjuk 2 órán keresztül és a

6. példa szerinti módon dolgozzuk fel. A kapott 350 g nyers terméket 2000 ml metanolban oldjuk fel és nátrium-hidroxid (38,4 g; 0,96 mól) és víz (384 mi!) oldatát adjuk hozzá cseppenként szobahőmérsékleten 1 óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk keverés közben 20 órán keresztül. A metanolt vákuumban távolítjuk el, miközben az oldat kezdeti térfogatát víz hozzáadásával tartjuk fenn. A vizes oldat pH-ját

7-re állítjuk be híg sósav hozzáadásával. Az oldatot ezután metilén-kloriddal extraháljak és a vizes oldatot koncentrált sósavval savanyítjuk meg pH=l eléréséig.

Ezután az oldatot 3x250 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szuífáton szárítjuk. Az oldószert vákuum-34

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65