197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására
A találmány tárgya eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak előállítására. Közelebbről a találmány tárgya egy enantioszelektív eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak előállítására, mely két fő lépésből áll: egy .új királis (optikailag aktív ketál) sztereoszelektív halogénezéséből és az így kapott termék sztereoszelektív átrendezéséből. Az alfa-aril-alkánsavak a vegyületek igen nagy osztályát képezik és ezek közül néhány jelentős kereskedelmi szerepre tett szert az utóbbi időkben, mint gyulladásgátló és fájdalom c's i l l a p í t ó* s 2 ér, JEzek például a 2- (j|-izobutil-fenil)-propionsav (ibüpYofea), a.2- (3-íenoxi-fenil) -propionsav (Fenoproíen), a 2-(2-fluor-4-dífenil)-propionsav (Elurbiprofen), a 2-(4-(2-tienil-karbonil)-fenil)-propionsav (Suprofen), a 2-(6- -metoxi-2-naftil)-propionsav, amelynek az (S) izomerje Naproxen néven ismert, valamint egyéb hasonló vegyületek. Az alfa-aril-alkánsavak másik csoportja jól ismert intermedierként piretroid inszekticidek előállításához. Ezek például a 2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsav és a 2- (4-difluor-metoxi-fenil) -3-metil-vajsav. Az alfa-aril-alkánsavak közül számos optikailag aktív izomerek keverékének formájában létezik. Nagyon gyakran az egyik enantiomernek nagyobb biológiai aktivitása van, és ezért ipari szempontból fontosabb. Erre példaként a különösen fontos 2-(6- -metoxi-2-naftil)-propionsavat említhetjük, amelynek az (S) izomerje (Naproxen) olyan farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek bizonyítottan jobbak, mint a racém elegy vagy az (R) izomer farmakológiai tulajdonságai, így a gyakorlatban csak az (S) izomert használják gyógyászati hatóanyagként. A szakifodalomban legújabban leírt alfa-aril-alkánsavak szintetizálására szolgáló eljárások közül a legérdekesebbek azok, amelyek az aril-aIkil-ketálók átrendezését írják le. Ezek például a 34871, a 35305, a 48136, a 64394, a 89711. és a 101124. számú európai szabadalmi bejelentés, valamint a 21841 A/82, a 22760 A/82, a 19438 A/84. számú olasz szabadalmi bejelentések és a J. Chem. Soc., Perkin I, 11,2575 (1982)-ben leírt cikk. Ezeknek az eljárásoknak mindegyike a két optikai izomer racém elegyéhez vezet. Optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak úgy állíthatók elő, hogy a fenti eljárásokkal előállított racém elegyből az egyik enantiomert elválasztjuk (például optikailag aktív bázisok segítségével), vagy átrendezéssel optikailag aktív ketálokat képzünk, melyeket előzetesen előállítunk és izolálunk, mint azt például a 67698. vagy a 81993. számú európai szabadalmi bejelentés írja le. Azonban ezekben az európai szabadalmi bejelentésekben ismertetett eljárás optikailag aktív ketálok előállítására eléggé körülmé1 2 nyesnek és drágának tűnik, és az intermediereket bonyolult módon kell előállítani, a kitermelés alacsony és ezért nem alkalmasak ipari célú megvalósításra. Az alfa-aril-alkánsavakat a racém elegyből rezolválással úgy nyerik ki szokásos módon, hogy optikailag aktív bázisokat alkalmaznak. Ezeknek az eljárásoknak az a közös hátránya, hogy nagy az anyagköltsége, az eljárás munkaigénye, és a nemkívánatos optikai izomer elkülönítésére, illetve racemizálására külön berendezést igényelnek. Ezért fontos, hogy olyan sztereoszelektív eljárást dolgozzunk ki, amelynek révén a kívánt izomer közvetlenül állítható elő. Az ilyen eljárás kiküszöböli a d- és 1-izomerek későbbi rezolválását optikailag aktív bázisok segítségével, mint például a cinchonodin, brucin, alfa-fenil-etil-amin, N-metil-glükamin és hasonlók. A rezolválási lépés kiküszöbölésével jelentős anyag, munka és eszközmegtakarítás érhető el. A megtakarítások különösen jelentősek lehetnek az olyan vegyületek esetében, amelyeket gyógyászati célból, mint lényegében tiszta optikailag aktív izomer, például az S(-P)2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav (Naproxen) formájában alkalmazunk, vagy prekurzorának esetén, amely könnyen átalakítható a savvá. A leírás során a következő kifejezések alatt az alábbi definíciókat értjük: „Királis“ olyan kémiai szerkezetre utal, amelynek legalább egy aszimmetriás centruma vág. Az aszimmetriás szénatom konfigurációja R vagy S lehet, a Cahn-Ingold-Prelog eljárás szerint. Az „enantiomer“ vagy „enantiomorf“ olyan molekulára utal, amely a tükörképével fedésbe nem hozható. Ahhoz, hogy egy molekula optikai aktivitást mutasson (vagyis enantiomerjei legyenek), szükséges és elégséges feltétel, hogy a tükörképével fedésbe nem hozható legyen. Ez a jelenség gyakran figyelhető meg a szerves kémiában, hogy ha egy olyan szénatom van a molekulában, amely különböző atomokhoz vagy kémiai csoportokhoz kapcsolódik. „Enantiomer“ és „optikai izomer“ fogalmat a leírásban egymással ekvivalensként alkalmazzak. Az „enantiomer fölösleg“ vagy rövidítve „e.e.“ jelentése a domináns enantiomernek a százalékos aránya mínusz a másik enantiomernek a százalékos aránya a racém elegyhen. így például az az elegy, amely 95% (-P)-izomert és 5% (—) izomert tartalmaz, 90%-os e.e.-vel erndelkezne. Az „optikai tisztaság“ vagy az „optikai kitermelés“ az enantiomer fölösleggel azonos, azonban ha pontosan fogalmazunk, akkor ez az elegy mért forgatóképességére utal, amely az enantiomerek pontos arányát mutatja vagy nem mutatja. Ebben a bejelentésben a két fogalmat egymással ekvivalensen alkalmazzuk. 1 2 19771 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
