197668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó-ketokarbonsav-hidrazinokat és -oximokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197668 valamint az ilyen vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói. Ismeretes, hogy a szabad zsírsavak (FFA) előnyös szubsztrátumok az oxigénnel megfelelően ellátott emlősállat-szív számára. Míg megfelelő oxigén-ellátásnál a szívizom szabad zsírsavai jól tolerálódnak, isémiás körülmények között azonban ezeknek a sznbsztrátumoknak már a fiziológiás koncentrációja is hátrányos hatásokat okozhat. Ezek mindenek előtt fokozott enzimfelszabadításban, csökkent aritmiás hullámokban és a kori ta kti I ítás csökkenésében mutatkoznak meg. A glükóznak kizárólagosan oxidálandó szubsztrátumként történő felhasználásnál az ATP/oxigén-hányados értéke 3,17, az oleátok kizárólagos oxidációjánál ez az arány 2,82. Ez azt jelenti, hogy glükóz-oxidációról oleát-oxidációra történő váltásnál elméletileg az oxigén-felhasználásnak körülbelül 13%-os növekedése lenne várható. Izolált-perfundált szívek segítségével végzett megfelelő kísérletek azonban azt mutatták, hogy a glükóz-oxidációról FFA-oxidációra történő váltásnál az oxigén-felhasználás több, mint 15%-kal emelkedik. Ez csak úgy magyarázható, hogy a szívizomban a szabad zsírsavak oxigén-fogyasztó hatása nem kizárólag azok oxidativ anyagcseréjétől függ, hanem ezen szubsztrátumok - nak ezenkívül gyógyászati tulajdonságokkal 3 is kell rendelkezniük. Ezen viselkedés egy lehetséges magyarázata az oxidativ foszforilezés kikapcsolódása vagy az ATP-áz aktivitás fokozódása. 5 I. Vizsgálat Amennyiben elkülönítetten működő patkányszíveket perfundálunk Krebs-Henseleit-oldat segítségével, glükóz (5 mM) és laktát 10 (1 mM) szubsztrátumok hozzáadása mellett és mérjük a hemodinamikus paramétereket, valamint az oxigén-szükségletet, az mutatkozik, hogy szabad zsírsavak egyidejű odaszáliítása esetén az oxigénfelvétel tekintélyesen emelkedik, anélkül, hogy a hemodinamikus paraméterek, például a szívidőtérfogat (HZV), a pulzus, valamint a maximális nyomásemelkedés-sebesség változna. A zsírsav-oxidáció, valamint az ennek 20 eredményeként létrejött oxigén-felhasználás emelkedés (I) általános képletű vegyületek hozzáadásával növelhető. Ez az oxigén-megtakarító hatás a hipoxiás szerveken is kimutatható; ehhez a szívet körül - 25 belül 30 percen át perfundáljuk egy olyan, lassabb folyású oldattal, melyben csökkentett az oxigén parciális nyomása. Ennél a kísérletnél palmitinsav jelenlétében a szívidőtérfogat (HZV) jellegzetes csökkenése 2Q muta kozik. Ez a hipoxiás hatás az (I) általános képletű vegyületekkel teljesen vagy részlegesen növelhető. 4 I.T áb lázat ILipcociás hatás növelése 2-/TZ-/béta~metil~cinnamil/-hidr&zondy~-propionsavval /A 25 jelű vcgyülct/ 1 2 3 kontroll 0,5 mM palmitát 0,5 mM palmitát + 10 /uM /A 25/ ItZV 59,5 31,1 61,2 /a kiindulási érték %-a / Ennél a vegyület-tipusnál ilyen hatás eddig még nem volt ismert. Egyetlen kereskedelmi termék, mely összehasonlító hatásspektrum, az Intensain (Carbocromen). Ismeretes, hogy a rövid- és hosszúláncú szabad zsírsavak metabolikusan lényegében abban különböznek egymástól, hogy a hosszú-4 láncú zsírsavak a mitokondrium membránon a karnitin-acil-transzferáz-rendszer segítségéit* vei hatolnak át (lásd a mellékelt ábrát), míg a rövidláncú zsírsavak a mitokondriális tartományt e reakciólánc segítsége nélkül érik el. Ezért valószínű az a feltevés, hogy az (I) — (V) általános képletű vegyületek ha- 65 tásukat a CAT gátlásán keresztül fejtik ki.
