197668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó-ketokarbonsav-hidrazinokat és -oximokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197668 A találmány tárgya már ismert vegyületek gyógyászatban, más indikációra történő új alkalmazásához alkalmas gyógyszerek előállítása. Ismeretes, hogy néhány monoaminooxidáz-gátló, pl. a íenelcin (2-fenil-etil-hidrazin) vagy a mebazin (l-fenil-etil-hidrazin) nagy dózisban hipoglikémiás hatású lehet [Adnitt, P. I.: Hypoglycemic action of mono amino oxidase inhibitors. Diabetes 17: 628—633 (1968), Wickström, Petterson, K.: Treatment of diabetes with mono amino oxidase inhibitors, Lancet 2: 995—997 (1964), Cooper, A.J., Reddie, K- M. G.: Hypotensive collapse and hypogiycaemia after mebazine — a mono amine oxidase inhibitor. Lancet 1: 1133—1135 (1964)]. A főhatás azonban a monoaminooxidáz (MAO) gátló-hatás, így ezek a vegyüietek ugyan gyógyászatban pszihikus megbetegedések kezelésére használhatók (van Praag, H.M., Leíjnse, B.: The influence of some antidepressant drugs of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patients, Clin. Chim. Acta 8: 466—475 (1963)], de vérnyomáscsökkentő gyógyszerekként nem alkalmazhatók. A DE-A1-2726210 sz., valamint az US 4.136.196 sz. szabadalmi leírások ismertetik, hogy a piroszőlősav hidrazonjai, melyek fenelcint vagy más hasonló vegyületeket tartalmaznak hidrazinkomponensként, a megfelelő hidrazinokkal szemben jelentősen erősebb hipoglikémiás hatásúak, míg a monoaminooxidáz-gátló hatás gyakorlatilag teljesen viszszaszorul Az EP-A1-1144, valamint az US 4.206.231 sz. szabadalmi leírások ismertetik, hogy a fenelcintől eltérő hidrazin-komponenst tartalmazó piroszőlősav-hidrazinok is, ellentétben a megfelelő hidrazinokkal jelentősen erősebb hipoglikémiás hatással rendelkeznek. Az EP-AI-46554 sz., valamint az US 4.387.104 sz. szabadalmi leírások ismertetik, hogy az EP-A1-1144 sz. szabadalmi leírás szerinti vegyületek X csoportjába egy heteroatom bevezetésével olyan vegyületekhez jutnak, melyek a glükóz emésztő-rendszerből történő abszorpcióját olyan dózis-tartományban gátolják, melyben a vérnyomáscsökkentő hatás egyáltalán még nem vagy csak elhanyagolható mértékben lép fel. Ezért ezek a vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmasak, melyeknél szénhidrogéntartalmú táplálék felvétele után erős és hosszantartó híperglikémia lép fel. Főként diabetes, prediabetes, adipositas és atherosclerosis kezelésére megfelelőek. Végül az EP-A2-48911, valamint az US 4.425.360 sz. szabadalmi leírások ismertetik, hogy a piroszőlősav-oximok és származékaik, melyek hidroxilamin-komponensként O-alkilezett hidroxilaminokat tartalmaznak, olyan gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek az alapul szolgáló hidroxilaminoknál nem ismertek. A DE-Al-2726210, EP-A1-1144 1 és EP-AI-46554 sz. szabadalmi leírásokból ismert piroszőlősavhidrazonokhoz képest az EP-A2-48911 sz. szabadalmi leírásból ismert piroszőlősavoximok fiziológiás közegben mutatott nagy kémiai stabilitásukkal tűnnek ki. Főként az emésztőrendszeri glükóz-reszorpciót gátolják. Ezenkívül kifejezett hipoglikémiás hatás figyelhető meg. Ezért a vegyületek kiválóan alkalmasak olyan bétegségek kezelésére, amelyeknél a szénhidrogéntartalmú táplálék felvétele után erős és hosszantartó híperglikémia lép fel. Meglepő módon úgy találtuk, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben Y -NH-csoport, Z egy egyenes- vagy elágazó láncú, telített 1-4 szénatomos alkiléncsoport, R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 egy egyenes- vagy elágazó láncú, telítetlen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport, valamint az ilyen vegyületek fiziológiailag elviselhető sói az ismert glükóz-anyagcserére gyakorolt hatásukon túl, pozitív hatással vannak a szív hipoxiás állapotban történő működőképességére. Hasonló hatásúak az (1) általános képletű vegyületekkel rokon (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek, valamint ezek fiziológiailag elviselhető sói. A (II) általános képletű 2-(fenil-alkil-hidrazono) -propionsav-származékok képletében R3 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése egyenes láncú, telített vagy telítetlen 2-4 szénatomos alkiléncsoport, amely a nitrogénatomhoz képest adott esetben ß- vagy gamma-helyzetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált. A (III) általános képletű 2-hidrazono-propionsav-származékok képletében R jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és X vegyértékkötést képvisel. A (IV) általános képletű piroszőlősav-hidrazonok képletében R' jelentése fenil- vagy naftilcsoport, X jelentése — A—B — általános képletű csoport, mimellett A a nitrogénatomhoz és B az R’ szubsztituenshez kapcsolódik és A jelentése 2-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport és B jelentése oxigénatom. Az (V) általános képletű karbonsav-oxim-származékok képletében R” jelentése fenil- vagy naftilcsoport, amelyek 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, vagy trifluor-metil-csoportta! egyszeresen szubsztituáltak lehetnek, A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen, legfeljebb 5 szénatomot tar+almazó alkilénlánc, és R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
