197587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-terminálisan 1-karboxi-alkil csoportot tartalmazó dipeptidek előállítására
A találmány tárgya új eljárás N-terminálisán 1-karboxi-alkil-csoportot tartalmazó dipeptidek előállítására. Az (I) általános képletben RÍ metilcsoportot vagy 4-amino-butiI-cS'oportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak, amely hatás az angiotenzin-konvertáló enzim gátlásán alapszik. Abban a konkrét esetben, ha az (I) általános képletben Rl jelentése metilcsoport, az enalaprilát nevű vegyületről van szó, amely az enalapril néven ismert gyógyszeralapanyag metabolitja, de önmagában is hatásos és használt gyógyszeralapanyag. (A.A. Patchett, E.H. Cordes: Advances in Enzymology, Ed.A.Meister, Vol. 57, 1—84 old., John Wiley and Sons, New York, 1985.) Abban a konkrét esetben, ha Rl jelentése 4-amino-butil-csoport, a ltsinopril nevű gyógyszeralapanyagról van szó. A 12401 számú európai szabadalmi leírás két példában mutatja be az enalaprilát előállítását. A 24. példában 2-oxo-4-fenil-vajsavat négyszeres moláris mennyiségben visznek reakcióba (S)-alanil-(S)-prolin dipeptiddel nátrium-cíano-bórhidrid segítségével és ioncserélő kromatografálással 47%-os termeléssel kapják az R,S,S és az S,S,S diasztereomerek keverékét. A diasztereomer keveréket egy újabb oszlopkromatográfiás lépés során választják szét komponenseire (25. példa) és így mindössze 27%-os kitermeléssel sikerül a kívánt S,S,S diasztereomer elkülönítése. A fenti szabadalmi leírás 57/a, 57/b és 119. példája foglalkozik lisinopril előállításával. Az eljárás a fenti enalaprilát úttal teljesen analóg, így a lisinopril előállítása szintén körülményes és rossz nyeredékkel hajtható végre. A szabadalmi leírásban nincsenek konkrét adatok, de a szerzők részletesen ismertetik eljárásukat az alábbi közleményben: M.T.Wu és munkatársai: J.Pharm. Sei. 74, 352 (1985). Eszerint ötszörös moláris mennyiségben reagáltatnak 2-oxo-4-fenil- vaj savat NMerc-butoxikarbonil- (S)-lizil - (S) -prolinnal nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, ioncserélő oszlopkromatografálás útján 87%-os kitermeléssel izolálják a diasztereomer komponenseket 1:1 arányban tartalmazó terméket, melyet előzetes oszlopkromatográfiás tisztítás után ioncserélő kromatográfiás lépésben választanak szét komponenseire, fgy 25%-os kitermeléssel jutnak el a diasztereomer keverékből a kívánt S,S,S diasztereomerhez. Az össztermelés a két lépést figyelembe véve alig haladja meg az enalaprilátét. A 79521 sz. európai szabadalmi leírásban az (S)-afanil-(S)-prolin és az NMerc-butoxikarbonil- (S)-lizil- (S)-prolin dipeptidek N-alkilálását 2-oxo-4-fenil-vajsavval kálium-cianid jelenlétében végzett Strecker-szintézissel hajtják végre. Az eljárás nagy hát1 2 ránya, hogy a diasztereomerek most is 1:1 arányban képződnek és azok elkülönítése csak bonyolult oszlopkromatográfiás úton lehetséges. Az eljárás további hátránya a vészé* lyes kálium-cianid használata. A 84941 sz. európai szabadalmi leírás főigénypontja ugyan felöleli az (I) általános képletű vegyületeket is, azonban se az eredeti leírásban, se ánnak 189637 magyar lajstromszámú ekvivalensében nincs olyan példa leírva, melynek alapján (I) általános képletű vegyületeket lehetne előállítani. Csak hasonló szerkezetű Michael-szerű adduktok előállítását ismertetik a fenti leírások. Például N-terminálisán védőcsoportot nem tartalmazó lizil-prolin dipeptidet reagáltatnak 4-fenil-4-oxo-2-buténsav 1—4 szénatomszámú alkilésztereivel, de a kapott diasztereomer keveréket vagy nem választják szét, vagy csak körülményes oszlopkromatográfiás úton különítik el a diasztereomereket, ami üzemi megvalósítás céljára alkalmatlan, de laboratóriumi körülmények között is nehézkes. A 4 442 030 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás nem ad meg eljárást enalaprilát előállítására, de két eljárásváltozatot ismertet enalapril-maleát előállítására, megjegyezve,hogy lisinopril és még néhány hasonló szerkezetű vegyület maleátja hasonló módon állítható elő. Az egyik eljárásváltozat szerint az első lépésben egy olyan (II) általános képletű vegyületet állítanak elő, amely R helyén hidrogénatomot, Rl helyén metilcsoportot tartalmaz és a dipeptidhez kapcsolódó oldallánc (-szénatomjához szabad karboxilcsoport kapcsolódik. Ebből sósavas etanollal és katalitikus hidrogénezéssel olyan (I) általános képletű vegyületet kapnak, amelyben R jelentése etilcsoport, Rl jelentése metilcsoport és a dipeptidhez kapcsolódó oldallánc 1-szénatomjához kapcsolódó karboxilcsoport is etoxikarbonil-csoporttá alakult át. A kapott vegyület (sásavas só) S,S,S és R,S,S diasztereomerek keveréke, és azt 54%-os kitermeléssel kapják. A következő lépésben az R helyén álló etilcsoportot szelektíven lehasítják (részkitermelési adat: 81%), majd acetonitrilben választják le az S,S,S diasztereomert maleátsó formájában (enalapril). A sóképzésre kitermelési adat nincs megadva, de még 100%os sóképzésre vonatkozó részkitermelést feltételezve is csak 21% körüli az összkitermelés. A másik eljárásváltozat szerint az első lépésben olyan (II) általános képletű vegyületet állítanak elő, amelyben R jelentése benzilcsoport, Rl jelentése metilcsoport és a dipeptidhez kapcsolódó oldallánc 1-szénatomjához kapcsolódó karboxilcsoport helyén etoxikarbonil-csoport áll. Az így kapott bázist katalitikus hidrogénezéssel redukálják, majd az S,S,S és R,S,S diasztereomerek keverékéből maleát só formájában nyerik ki az enalaprilt. Erre az eljárásváltozatra kitermelési adato-2 197587 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
