197587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-terminálisan 1-karboxi-alkil csoportot tartalmazó dipeptidek előállítására
összkitermelés ebben az esetben is 20% körüli. Célul tűztük ki, hogy találmányunkkal a íent ismertetett hátrányos vonások nagy részét kiküszöböljük, azaz ne kelljen oszlopkromatográfiás elválasztást alkalmaznunk, ne használjunk veszélyes anyagokat, és növeljük a kitermelés értékeket. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletű dipeptid származékok előállítására — mely képletben RÍ metilcsoport vagy 4-amíno-butil-csoportot jelent — oly módon, hogy egy (111) általános képletű dipeptidet — mely képletben R2 terc-butil- vagy benzilcsoportot jelent, R3 metilcsoportot vagy N-terc-butoxikarbonil-csoporttal védett 4-amino-butil-csoportot jelent — 4-fenil-4-oxo-buténsav-benzilészterrel reagáltatunk, a keletkező adduktból a (II) általános képletű vegyületet — mely képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — savaddíciós sóként elválasztjuk, adott esetben erős savval képzett savaddíciós sóvá alakítjuk, katalitikusán hidrogénezzük, az adott esetben jelenlévő redukcióra nem érzékeny védőcsoport (ok) at eltávolítjuk, majd a kapott savaddíciós sóból a terméket felszabadítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sóképzésre alkalmas N atomjaikon szervetlen vagy szerves savakkal sókat alkothatnak. Az (1) általános képletű vegyületek sóképzésre alkalmas karboxilcsoportjaikon szervetlen vagy szerves bázisokkal sókat alkothatnak. Ha R hidrogénatomot jelent, akkor a szabad C-terminális karboxilcsoport szervetlen vagy szerves bázisokkal sót alkothat. Ha az előállítás során az (I) általános képletű vegyület sóját kapjuk, akkor abból az (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módszerekkel felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületben található három kiralitáscentrum mindegyike S konfigurációjú. A találmány szerinti eljárás értelmében egy (III) általános képletű vegyületből vagy sójából és egy (IV) képletű vegyületből indulunk ki. A (III) általános képletű vegyületek előállítását ismerteti H.Eckstein E.Bayer, Int. J.Peptide Protein Rés., 17, 565-74 (1981) cikk, a (IV) képletű vegyület pedig az R.Delaby. P.Chabrier., S.Danton: Compt.rend., 232, 2326 (1951) cikkben leírt úton lehet előállítani. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a (IV) képletű (E)-benzil-4-fenil-4-oxo-butenoát és egy (III) általános képletű N-terminálisán védőcsoportot nem tartalmazó dipeptid-származék reakciójából keletkező, S,S,S és R,S,S diasztereomerek keverékéből az S,S,S adduktot sójaként, előnyösen oxálsavval (lisinopril előállítása esetén), vagy sósavval (enalaprilát esetén) képzett sóként, 60%-os primer nyeredékkel különíthetjük el. 3 Eljárásunk egyik előnyös vonása az, hogy az elkülönített S,S,S-konfigurációjú addukt anyalúgjából a kiindulási komponensek 90%os kitermeléssel regenerálhatok enyhe melegítéssel. Igen előnyös az is, hogy a hidrogénezés enyhe körülmények között is (szobahőmérséklet, atmoszférikus vagy alacsony nyomás) közel kvantitatív termeléssel végbemegy. További előny, hogy az általunk javasolt eljárás nem igényel kromatográfiás tisztítási lépéseket. Lisinopril esetén a lisinopril-sóból történő bázisfelszabadítást nem liofilezéssel, hanem egy jóval egyszerűbb, ipari méretekben is könnyen megvalósítható módon, nevezetesen iners szerves oldószerben anioncserélő gyanta jelenlétében történő keveréssel oldjuk meg. A találmányunk szerinti eljárásban (IV) képletű benzil- (E) -4-feni!-4-oxo-2-butenoátot reagáltatunk (III) általános képletű dipeptiddel és a Michael-szerű addícióban keletkező két díasztereomerből a (II) általános képletű S,S,S diasztereomet savaddíciós sója formájában leválasztjuk. A (TI) általános képlettel megadott adduktumot savaddíciós sója, előnyösen erős ásványi savval képzett sója formájában redukáljuk, majd az adott esetben jelenlévő redukcióra nem érzékeny cédőcsoporto(ka)t önmagában ismert módon eltávolítjuk, végül az (1) általános képletü vegyületet sójából felszabadítjuk. A találmányunk szerinti eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük. A (IV) képletű vegyületet iners szerves oldószerben, előnyösen dietil-éterben reagáltatjuk a (III) általános képletű dipeptiddel előnyösen 0—25°C közötti hőmérsékleten. A két komponenst általában sztöchíometrikus arányban alkalmazzuk, de előnyös a (IV) képletű buténsav-származék 5—10%-os feleslegben való alkalmazása. A reakcióidő általában 4—5 óra, amely alatt a kiindulási anyagok szinte teljesen átalakulnak, majd a reakcióelegyből a kívánt (II) általános képletű S,S,S-konfigurációjú diasztereomert savaddíciós só formájában, előnyösen oxalátsóként (lisinopril esetén) illetve hidrogénklorid sóként (enalaprilát esetén) különítjük el. A só leválasztását előnyösen —10----1-10°C közötti hőmérsékleten végezzük olyan módon, hogy az alkalmazott savat valamely iners szerves oldószerben képzett oldataként adagoljuk. (Oxálsav esetén acetonitril, sósav esetén etil-acetát alkalmazása előnyös.) A reakcióelegyből 60% termeléssel lehet a (II) általános képletű vegyületet kinyerni. Az anyalúgból a nemkívánatos, R,S,S-konfigurációjú diasztereomerből a kiindulási vegyületek (a (III) általános képletű dipeptid-komponens, valamint a (IV) általános képletű buténsav-származék) közel kvantitatív nyeredékkel regenerálhatok úgy, hogy az anyalúgban lévő adduktot sójából részlegesen vagy teljesen 4 3 197587 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
