197584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diamino-2,3-didezoxi-hexóz származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197584

3,79 [m, 1H, H-C(5)]; 3,70 (m, 2H, H-C(6)] ;

3,54 (t, J4 5 = 9,5 Hz, 1H, H-C(4)].

b) 2,3-Diámino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) - -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (védőcsoport eltávolítása)

10 mg 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6- -O-izopropilidén-a-D-glükopiranozil-dibenzil-foszfátot 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk és atmoszféranyomáson, 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénezést körülbelül 30 percen át végezzük, majd a katalizátort az oldatból kiszűrjük és a szűrlethez

2,5 ml vizet és erősen savas karakterű ioncserélőt adunk. Az igy kapott reakcióelegyet ezután 2 órán át 45°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az ioncserélőt kiszűrjük, majd a terméket a megfelelő sóvá alakítjuk, például nátriumsóvá Amberlite AG 50W-X8, ioncserélő-gyantával; trietil-amin-sóvá 0,01 n vizes trietíl-amin-oldat, vagy trisz (hidroxi - -metil)-amino-metán-sóvá 0,01 n trisz (hidroxi-met il) -amino-metán-oldattal. Hozam:

>90%. Vékonyréteg-kromatográfia analízis n-butanol/piridin/ecetsav/víz 50:20:6:24 futtatórendszerben Rf = 0,65.

’H-NMR-spektrum (CDC!3/CD3OD — 3/1- -ben felvéve) :

0,88 (t, J = 6,5 Hz, 12H, -CH3); 1,27 (m, 76H, -CH2-); 1,60 (m, 8H, CO-C-CH2-); 2,31 (t, J = 6,5 Hz, 4H, CO-CH2-) ; 2,44 (m, 4H, CO-CH2-CO) ; 3,20—4,20 [m, H-C(2) — H-C (6) ] ; 5,20 (m, 2H, CO-O-CH-); 5,55 [dd, J,p = 6,2 Hz, J|>2 = 3,0 Hz, 1H, H-C(l)].

2. példa

2.3- Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3( R)-hidroxi-tetradekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (b/ eljárás)

a) 2,3'-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) - -benzil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-a-D-glükopiranozil-dibenzil-foszfát A cím szerinti terméket az 1/a példában

ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Az előállított anyagot kétszer szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (98:2) és toluol/etil-acetát (10:7) oldószerpárokat használva.

Vékonyréteg-kromatográfia analízis: toluol/ /etil-acetát (5:4) futtatórendszerben: R/ = = 0,38; [a]p° =+40,2° (c=l,l kloroformban).

b) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) - -hidroxi-tetra-dekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (védőcsoport eltávolítása)

A cím szerinti vegyületet az I/b példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Hozam: 81 %.

Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol/jégecetsav/v íz (125:75:10:20) futtatórendszerben: Rf = 0,45.

3. példa

2.3- Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-acetoxi-tetradekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (b/eljáráp)

7

a) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N - [3(R) - -acetoxi-tetradikanoil] -4,6-0-izopropilidén-a-D-glükopiranozil-dibenzilfoszfát

A cím szerinti vegyületet az 1/a példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.

[a]p5=30,l° (c = 1 kloroformban).

b) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) - -acetoxi-tetradekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (védőcsoport eltávolítása)

A cím szerinti vegyületet az 1/b példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Hozam : > 99 %.

Vékonyréteg-kromatográfia analízis: butanol/ /piridin/jégecetsav/víz (50:20:6:24) Rf = = 0,55 [a] p° = +37,9° (c = 0,5 kloroform/ /metanol (1:1) arányú elegyében).

4. példa

2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3(R)-hidroxi-tetradekanoil] -2-N- [3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (b/ eljárás)

a) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3(R)-benzil-oxi-tetradekanoil] -2N- [3 (R) -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén -a-D-glükopiranozil-dibenzil-foszfát

308 mg 2,3-diamino-2,3-didezoxi - 3 - N - - [3(R)-benzil-oxi-tetradekanoil] -2- [3 (R) -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-D-glükopiranóz-t 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldatot —70°C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz ezután butil-lítiumot tartalmazó, 1,6 mólos hexánoldatból 0,6 ml-t adunk hozzá, majd körülbelül 5 perc elteltével benzolban oldott 95 mg dibenzil-foszforsav-kloridot. A reakcióelegyet 30 percen át —20°C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot ismételten gyorsan lehűtjük és ecetsavval semlegesítjük. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol/etil-acetát (2:1) oldószerpárt használva. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: toluol/ -etil-acetát (1:1) futtatórendszerben R/= = 0,7. [a] 1° = +23,3° (c = 1,2 kloroformban) .

b) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3N- [3(R)-hidroxi-tetra deka noil] -2-N - [3 (R) -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil ] -a'-D-glükopiranozil-foszfát (védőcsoport eltávolítása)

30 ml tetrahidrofuránban 160 mg 2,3-diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3 (R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -2-N- [3(R)-tetradekanoil] -4,6-0- -izopropilidén-a-glükopiranozil-dibenzil-foszfát-ot feloldunk és légköri nyomáson, néhány órán át 30 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyből ezután a katalizátort kiszűrjük, a maradékhoz 6 ml vizet és Amberlite ÁG50W-X8H"1" ioncserélő gyantát adunk, és az így kapott elegyet’5 órán át, 40—50°C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatból az ioncserélőt eltávolítjuk, majd az oldatot diazometán éteres oldatával halványsárga színeződésig kezeljük. Az oldatot be-8

5

5

70

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65