197584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diamino-2,3-didezoxi-hexóz származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197584 6 összes állat túlélte, amikor három nappal a vizsgálandó vegyület beadagolása után az LPS halálos dózisát (0,1 pg/állat) adagoltuk be. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek használhatók immunstimulánsokként, például immunológiai adjuvánsokként, általános immun-erősítőtőkként és nem specifikus vírusgazda rezisztencia stimuiátorokként. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek így megfelelően alkalmazhatók például gátolt immunreakcióval együttjáró állapotok kezelésére vagy kiegészítő —- azaz egyéb specifikus vagy kiegészítő terápiával kombinálva — kezelésére, mint például gátolt humorális reakció és/vagy késleltetett-típusú hiperérzékenység és olyan állapotok kezelésére, ahol az immunreakció kifejlődése más módon indokolt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen hatásosak spontán immunkárosodások következtében előálló vagy idős betegeknél és súlyosan sérült vagy fertőzött betegeknél bekövetkező kóros állapotok kezelésére vagy kiegészítő kezelésére. Fentieken kivül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak még vírusos betegségek, mint például szétszórt herpesz, súlyos himlő, bárányhimlő kezelésére csakúgy, mint Hodgkins Disease és egyéb rosszindulatú tumorok kezelésére vagy kiegészítő kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek továbbá hatásosak endotóxin sokk, például balesetek, sérülések és sebészeti operációknál fellépő endotoxin sokk megelőzésére. A fenti felhasználásoknál a dózis természetesen az alkalmazott vegyületektől, a beadagolás módjától és a kívánt terápiától függ. Általában kielégítő hatást kapunk 10 pg/kg — 10 mg/kg egyszeri kiegészítő, például kiegészítő kezelésben, vagy napi dózisban. Naponkénti adagolásnál a szükséges dózist általában 2—4 adagban visszük be, vagy késleltetett felszívódást elősegítő formában. Felnőtteknél a teljes egyszeri vagy napi dózis 0,1 mg — 70 mg között van. Szájon át történő adagolásnál az aktív hatóanyag dózisa 0,025 mg — 35 mg, vagy egyszeri dózisok esetében 70 mg-ot is elérhet. Az aktív hatóanyagot szilárd vagy folyékony hatóanyagokkal összekeverve alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket immun stimulánsokként vakcinák adjuvánsaként is felhasználhatjuk. Ennél a felhasználásnál megfelelő eredményeket kapunk 0,01 mg/kg.nap — 1,0 mg/ /kg.nap vakcinálásnál, majd ugyanilyen dózissal 2—4 hét múlva megismételt oltással. Felnőtteknél a szájon át történő beadagolásnál, mint vakcina adjuváns 0,5 mg — 100 mg, előnyösebben 70 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. 5 Így például a találmány szerinti eljárással előállított egyik előnyös vegyület, azaz 2,3-diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R)-hidroxi-tetra deka noil] -a-D-gl ükopiranozil-foszfát hatásos dózisa 12,5 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azokat, amelyekben R, és/vagy R4 jelentése szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó foszfortartalmú csoport, használhatók szabód formában vagy gyógyszerészetileg megfelelő sók formájában. A sók aktivitása a szabad formáéval megegyezik. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket, amelyek aktív hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazzák, enterálisan, például szájon át, vagy parenterálisan, például injekció formájában adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyszerészeiben szokásos módszerekkel, mint például a gyógyszerészeiben szokásos vivő, hígító és segédanyagokkal történő összekeveréssel gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A készítményeket a gyógyszerészeiben szokásos módszerekkel, például tablettákká, kapszulákká vagy injekciós oldat formájában készíthetjük ki. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal illusztráljuk. 1. példa 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 ( R ) - -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (b/ eljárás) a) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) - -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izo propilidén-a-D-glükopiranozil - dibenzil --foszfát 10 ml tetrahidrofuránban 30 mg 2,3-diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-D-glükózt feloldunk, majd az oldatot —70°C hőmérsékletre lehűtjük és butil-lítiumot tartalmazó 1,6 mólos hexánoldatból 20 pl-t adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet két percen át kevertetjük. 755 mg dibenzil-foszfitból és 365 mg N-klór-szukcinimidből kapott dibenzil-foszforsav-klorid 5 ml benzolos oldatát adagoljuk a fenti reakcióelegybe. Ezután a reakcióelegyet lassan szobahőfokra hagyjuk melegedni, egy csepp ecetsavat adunk Hozzá és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot kétszer szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (98:2) és toluol/etil-acetát (1:1) oldószerpárokat használva. Vékonyréteg-kromatográfia analízis kloroform-metanol (95:5) futtatórendszerben: R, = 0,72. ‘H-NMR-spektrum (CDCl3-ban felvéve): 7,37 (s, 10H, fenil); 6,44 [d, J2WS = 8 Hz, 1H, NH-C (2) ] ; 6,03 [d, J3lW = 8,’ 1 Hz, NH-C (3) ] ; 5,71 [dd, J, 2 = á Hz, Jlp =6 Hz, 1H, H-C( 1 ) ] ; 5,08 (m, 6H, 2x-CH'2-fenil, 2x-CH-I-CO-); 4,25 [ddd, J2 3 = 11 Hz, J3 4 = = 10 Hz, 1H, H-C(3)] ; 4,oá [m. 1H. H-C(2)]; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
