197577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-kötésű pirrolidin-2,5-dion származékok előállítására
1 A találmány tárgya új eljárás spirokötésü pirrolidin-2,5-dion-származékok előállítására. Ezek a vegyületek aldóz-reduktáz-gátló hatásúak és így alkalmasak a krónikus diabetikus szövődmények csökkentésére és megakadályozására. A találmányunk szerint előállított spirokötésű pirrolidin-2,5-dion-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben X, jelentése halogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek X, szubsztituensének jelentésében halogénatom fluor-, klórí,ii'jbXóni- vagy jódatomot jelent. Az (I) általános képletű spirokötésű pirrolidin-2,5-diqp-származékok aldóz-reduktóz-gátló hatásúak és így alkalmasak a krónikus diabetikus szövődmények, így a szürkehályog, az idegbetegség, a vesebaj és a retinopátia kezelésére (61-142 984. számú japán közrebocsátási irat, 4 593 092. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 61-142.984. számú japán közrebocsátási irat (a továbbiakban ismert eljárásnak nevezzük) szerint az (I) általános képletű vegyületeket az a) reakcióvázlatnak megfelelően állítják elő. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy a (Ha) általános képletű vegyülethez — a képletben X, jelentése a megadott — egy szervetlen cianidvegyületet adnak, majd a kapott vegyületet hidrogén-klorid jelenlétében intramolekulárisan ciklizálják, s az így nyert intermediert savas közegben dekarboxilezik. Ennek az ismert eljárásnak a hátránya, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek nagy mennyiségben történő előállításánál nagy mennyiségű szervetlen cianidvegyületet kell használni. Emellett drága berendezések szükségesek ahhoz, hogy a keletkező cianidtartalmú hulladékoknak a környezetszennyező hatását megakadályozzák. A hidrogén-kloriddal való kezeléssel végrehajtott ciklokondenzálási reakcióban a viszszamaradó szervetlen cianidokból gázhalmazállapotú hidrogén-cianid keletkezik és ezért az eljárást nehéz biztonságosan lefolytatni. Az említett problémák miatt az (I) általános képletű vegyület ezzel az eljárással nem állítható elő nagy mennyiségben. A találmányunk célja biztonságos eljárás kidolgozása az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben szervetlen cianidokat nem alkalmazunk. A találmány tárgya eljárás a spirokötésű pirrolidin-2,5-dion-származékok előállítására, ez az eljárás különbözik az előzőekben ismertetett eljárástól. A találmányunk szerinti eljárás abban különbözik az ismert eljárástól, hogy az (I) általános képletű vegyületeket ecetsavas-kénsavas közegben állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyületek intramolekuláris ciklokondenzálásával. A (IV) általános képletű vegyületeket a (II) 2 2 általános képletű vegyületekből aceton-cianohidrin adagolásával, vagy a (III) általános képletű vegyületek dehidratálószerrel történő kezelésével állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületekből állíthatók elő nitrometánnal. A találmányunkat részletesen a következőkben mutatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló találmányunk szerinti eljárást a b) réakcióvázlat szemlélteti. A képletekben X, jelentése az előzőekben megadott és Ra jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Az eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeknek tetrahidrofurán/metanol elegyében készített oldatához aceton-cianohidrint és vizes alkálifém-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. Ha az oldat színe sötétvörösről halványvörösre változik, a reakció kb. befejeződik. Ha az aceton-cianohidrint az elméletileg számított mennyiséghez képest kis feleslegben alkalmazzuk, a reakcióidő lerövidíthető és a szennyeződések mennyisége csökkenthető. A reakciót általában mintegy 3 órán át folytatjuk le visszafolyatás közben, de ha feleslegben alkalmazzuk az aceto-cianohidrint, mintegy 1 óra alatt lefolyik a reakció. Bázisként előnyösen nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot alkalmazunk, ezeket nem szükséges ekvivalens mennyiségben alkalmazni. A reakcióban oldószerként tetrahidrofurán/ /metanol elegyét alkalmazzuk, azonban más oldószerek is alkalmazhatók. A (III) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű vegyületeknek alkanolokban, így például metanolban, etanolban vagy izopropil-alkoholban készített szuszpenziójához nitro-metánt adunk tercier amin, így például trietil-amin vagy piridin jelenlétében. A nitro-metánt és a tercier amint az elméletileg számított menynyiséghez képest kis feleslegben alkalmazzuk, a reakciót 0—100°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. Az optimális reakcióidő mintegy 3 óra. A kapott (III) általános képletű vegyületet tercier aminban, így például piridinben oldjuk és tionil-kloriddal vagy foszfor-trikloriddal kezeljük és így a (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A dehidratálószert általában feleslegben alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le, a reakcióidő 1—5 óra. Ezt követően az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy a (IV) általános képletű vegyületet kénsav vagy polifoszforsav jelenlétében alkánsavban, így ecetsavban viszszafolyatás közben forraljuk. Az (I) általános képletű vegyületet gyorsan állíthatjuk elő nagy kitermeléssel és jó minőségben, ha az ecetsav 2—20%, célszerűen 5% tömény kénsav-oldatot tartalmaz. A reakcióidő optimális esetben 1—2 óra. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek újak. 197577 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
