197577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-kötésű pirrolidin-2,5-dion származékok előállítására
197577-* Mint már említettük, az (I) általános, képletű vegyületeket a (IV) általános képlett! vegyületeknek kénsavban és ecetsavban végrehajtott intramolekuláris ciklokondenzálásával állítjuk elő, a (IV) általános képletű vegyületeket pedig a (II) általános képletű vegyietekhez aceton-cianohidrinnek az adagolásával vagy a (III) általános képletű vegyületeknek dehidratálószerrel történő kezelésével nyerjük. A (III) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből nitro-metánnaí állítjuk elő. Ezzel az eljárással az (I) általános képletű spirokötésű pirrolidín-2,5-dion-származékok állíthatók elő, amelyek alkalmasak diabetikus szövődmények kezelésére és az eljárás az iparban jól alkalmazható. Á találmányunkat a következőkben a példákkal mutatjuk be, bárminemű korlátozás nélkül. A vegyületek szerkezetét NMR-, IR-spektrum-adatokkal és tömegspektrum-adatokkal bizonyítottuk. 1. példa Éti 1-2-(8-klór-6-ciano-2,3-dihidro-5-oxo - -pirrolo [1,2,3-de] -1,4-benzoxazin-6-il) -2-ciano-acetát előállítása /(IV) általános képletű vegyület/ Etil-8-klór-a-ciano-2,3-dihidro-5-oxo-A6,a-pirrolo [1,2,3-de] -1,4-benzoxazin-acetátnak (2 g) tetrahidrofuránban (25 ml) és metanolban (5 ml) készített oldatához hozzáadunk aceto-cianohidrint (0,8 g) és 10%-os nátrium-karbonát-oldatot, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után sötétvöröses olaj marad vissza kvantitatív kitermeléssel (2,2 g) 2. példa Éti 1-2- (8-klór-2,3-dihidro-6-nitro-metil-5- -oxo-pirrolo [1,2,3-de] -l,4-benzoxazin-6-il) -2- -ciano-acetát előállítása /(III) általános képletű vegyület/ Etil-8-klór-a-ciano-2,3-dihidro-5-oxo-A6’“-pirrolo [1,2,3-de] -1,4-benzoxazin-acetátnak (9,5 g) etanolban (100 ml) készített szuszpenziójához nitro-metánt (2,2 g) és trietil-amint (3,6 g) adunk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet bíborszínű olajként kapjuk (8,3 g, 72,8%). 3. példa Etil-2-(8-klór-6-ciano-2,3-dihidro-5-oxo - -pirrolo [1,2,3-de] -1,4-benzoxazin-6-il) -2-ciano-acetát előállítása /(IV) általános képletű vegyület/ Etil-2-(8-klór-2,3-dihidro-6-nitro-metil-5- -oxo-pirrolo [ 1,2,3-de] -benzoxazin-6-il) -2-ciano-acetátnak (3 g) piridinben (30 ml) készített oldatához jégfürdőn hozzáadunk fosz- 5 for-trikloridot (1,6 g) és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4,5 órán át. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyületet sötétvöíös ólaj- Í0 ként kapjuk tisztítás után (0,9 g, 33%). 4. példa 8’-Klór-2’,3’-dihidro-spiro [pirrolidin-3,6’(5’H) -pirrolo [ 1,2,3-de} -1,4-benzoxazin] -2,5,5’ 15 -trión előállítása/(I) általános képletű vegyület/ Etil-2- (8-klór-6-ciano-2,3-dihidro-5-oxo - -pirrolo [1,2,3-de] -1,4-benzoxazin-6-il)-2-ciano-acetátnak (1 g) kénsav (0,5 ml) és ecet- 20 sav (10 ml) elegyében készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kapott terméket ecetsavból átkristályosít- 25 juk, így színtelen kristályos anyagot kapunk (0,48 g, 57%), o.p.: 271°C. Elemanalízis a C]3H9C1N202 összegképlet alapján: számított: C% 53,34; H% 3,09; N% 9,57; 30 kapott: C% 53,22; H% 3,12; N% 9,52. A kapott vegyület azonos az ismert eljárás szerint előállított vegyülettel. SZABADALMI IGÉNYPONT 35 Eljárás az (I) általános képletű spirokötésű pirrolidin-2,5-dion-származékok — a képletben X, jelentése halogénatom — előállítására a (II) általános képletű vegyületekből — ahol 40 X, az előbbi jelentésű és, Ra jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — kiindulva, azzal jellemezve, hogy a,) egy (II) általános, képletű vegyületet — a képletben X, és Ra jelentése a tárgyi körben megadott — aceton cianohidrinnel reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X, és Ra jelentése a megadott sav jelenlétében melegítjük, vagy 50 a2) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X, jelentése a tárgyi körben megadott és Ra a megadott — sav jelenlétében melegítünk, vagy 55 b) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X, és Ra jelentése a megadott — nitro-metánnal reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben X, és Ra jelentése a megadott — de-00 hidratálószerrel kezeljük és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X, és Ra jelentése a megadott — sav jelenlétében melegítjük. 3 lap képletekkel 3
