197575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 2,3-dihidro-pirazolo[1,2]-pirazol-származékok előállítására

197575

tétjük. Az oldatot kanüllel 5,5 ml (34,4 mmól) terc-butil-2-bróm-acetát 30 ml THF-es kevertetett oldatába visszük át —78°C-on. A keletkezett oldatot szobahőíokra hagyjuk felmelegedni, dietil-éterrel hígítjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. In sósavoldattal és sólével mossuk és vákuumban olajjá pároljuk be. Az olajat toluollal hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A koncentrátumot kismenynyiségű étert tartalmazó hexánból átkristályosítva 3,33 g színtelen porként nyerjük a terc-butil-3- (R.S) -3-met i ltio-3- ( p-toluol-szül fonil)-propionátot. NMR (90 MHz, CDC13): delta?,8 (d, 2, J = 8),7,32 (d, 2, J — 8), 4,18 (dd, I, J = 4,11), 3,12 (dd, 1, J = 8), 2,46 (dd, 1, J = 11,16), 2,48 (s, 3) 2,26 (s, 3), 1,44 (s, 9); VI (CHCIj) : 1728 cm"1; ts: M+ = 330.

Elemanalízis a C,5H2204S2 képlet alapján: számított: C 54,52%, H 6,71%, S 19,41%;

talált: C 54,78%, H 6,88%, S 19,68%.

6. kiindulási példa

Terc-butil-3-(R,S)-3-klór-3-metiltÍo-3-(p-toluol-szulfonil)-propionát

4,36 g (13,12 mmól) terc-butil-3-(R,S)-3- -metiltio-3- (p-toluol-szülfőni! )-propionátot,

1,1 ml (13,5 mmól) szulfuril-kloridot és 50 ml szén-tetrakloridot hozunk össze és 16 órán át szobahőfokon kevertetünk. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sólével mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrünk és vákuumban bepárolva olajként 4,16 g sárga anyagot nyerünk, ami terc-butil-3-(R, S) -3-klór-3-nietiltio-3- (p-toluol-szulfonil) -propionát. NMR (90 MHz, CDC13): delta 7,8 (m,

2), 7,3 (m, 2),3,14 (s,3), 2,3 (ABq, 2, J = 17),

2,5 (s, 3), 1,48 (s, 9). 7

7. kiindulási példa

Terc-butil-3-metiltio-3-( p-toluol-szulfonil) -akríl át

370 mg (1 mmól) terc-butil-3- (R,S) -3-klór-3-metiltio-3- (p-toluol-szulfonil )-p'ropionátot 5 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot —78°C-ra hűtjük. 0,15 ml 1,8-diazabícikIo[5. 4.0] undec-7-ént (1 mmól) adunk hozzá és az oldatot —78°C-on 15 percig kevertetjük. Az oldatot szobahőfokra melegítjük fel, etil-éterrel hígítjuk, In sósavoldattal és vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolva 330 mg sárga olajat nyerünk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, preparatív méretű vrk lemezen, eluálószerként 4:1 hexán: étiI-acetát elegyet alkalmazva. 230 mg sárga olajat kapunk (70%), ami terc-butil-3-metiltio-3-(p-toluol-szulfonil)-akrilát. NMR (CDCI3, MHz): delta 7,8 (d, 2, J = 8), 7,3 (d, 2, J =

= 8), 7,3 (d, 2. J = 8), 7,18 (s, 1 ). 2.47 (s, 3),

2,40 (s, 3). 1.50 (s, 9); IV (CHCI3): 1716,

1148 cm’1; ts: M+ = 328.

Elemanalízis a C,5H20O4S2 képlet alapján: számított: C 54,85%, H 6,14%;

talált: C 54,70%, H 6,30%.

9

8. kiindulási példa

4-(R,S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3- -oxo-1 -met ilén-1,2-pirazolidínium-ilid

4,02 g (20 mmól) 4-(R,S) - (terc-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l,2-diazolidint 50 ml száraz metanolban oldunk. 1,62 g (20 mmól) vizes, 37%-os formaldehid-oldatot adunk hozzá, az elegyet szobahőfokon 20 percig kevertetjük és vákuumban bepároljuk. Ezt követően az oldószert 40°C-on, vákuumban többször egymás után azeotróposan ledesztilláljuk. A nyert maradékot 40°C-on egy éjszakán át álni hagyva 4-(R,S)-(terc-butoxi-karbonil-amino) -3-oxo-l-metilén-l,2-pirazolidínium-ilidet kapunk. NMR (90 MHz, CDC13): delta 6,1 —

5,3 (m, 2), 4,9—4,2 (m, 6), 4,0—3,6 (m, 2),

3.5- 3,1 (m, 2), 1,4 (s, 18); IV (KBr): 3379, 2980, 2930, 1705, 1524, 1519, 1504, 1455, 1393, 1368, 1297, 1252, 1166 cm'1; tdts: M+ = 213.

1. példa

(2R,3S)- és (2S,3R)-2-(alliloxi-karbonil)-3-(p-toluol-szulfonil)-7-(R,S)-terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l ,5-diazabiciklo [3.3.0}oktán előállítása

1,92 g (9,0 mmól) 4-(R,S)-(terc-butoxi- ka rbonil-amino) -3-oxo-l -meti!én-l,2-pirazolidínium-ilidet, 2,4 g (9,0 mmól) allil-3-(p-toluol-szulfonil)-akrilátot és 25 ml 1,2-diklór-etánt nitrogén alatt összehozunk és 48 órán át visszafolyató hűtővel forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagél oszlopon kromatografálunk, 0— 50% etil-acetátot hexánban tartalmazó oldószergradienssel. A komatograf ál ás eredményeképpen a 2- (alliloxi-karbonil) -3- (p-toluol-szul fon il )-7-(R,S) - (terc-butoxi-karbonil-amino) -8-oxo-1,5-diazabiciklo [3.3.0] oktán 2R,3S és 2S,3R sztereoizomerjeinek elegyet kapjuk.

NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 7,90—

7,80 (m, 2), 7,58—7,16 (m, 2), 5,82—5,56 (m, 1), 5,28—5,12 (m, 2), 4,87—4,68 (m, 2), 4,66-4,28 (m, 3), 3,85—3,74 (m, 1), 3,66—3,46 (m, 1), 3,40—3,26(m, 1), 3,20—3,08 (m, 0,5),

3.05— 2,96 (m, 0,5), 2,88—2,72 (m, 1), 2,55 (s, 3), 1,39 (s, 9);

IV (CHCI4): 3018, 1711, 1502, 1369, 1326, 1306, 1291, 1284, 1215 és 1153 cmJ;

tdts: (M-j-2)+ = 482, (M+l)+ = 481,

M+ = 480, (M—1) + = 479.

2. példa

2-(R,S)-3-(R,S)-2-(terc-butoxi-karbonil)-3-metiltio-3-(p -toluol -szulfonil) -7 -(R,S) -- (terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-1,5-diazabiciklo [3.3.0] oktán előállítása

Tere -butit -3 -metiltio -3 -(p-toluol-szulíonil)-akrilát 1,7 g-ját (5,18 mmól), 1,065 g (5 mmól) 4-(R,S) - (terc-butoxi-karbonil-amino) - -3-oxo-1 -met ilén-1,2-pirazolidínium-il idet és 10 ml 1,2-diklór-etánt 24 órán át visszafolyató hűtővel forralunk. További570mg (2,67mmól) pirazolidínium-ilidet adunk hozzá és az oldatot további 24 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároijuk

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6